Immunity | 肠道屏障破坏后的细菌易位可诱导髓样细胞的训练免疫

撰文 | Qi

宿主免疫系统与数万亿微生物共同进化，在抵抗病原体的同时保持与微生物群的共生关系，但肠道屏障的损伤 （如暴露于某些饮食、药物、辐射等） 会导致共生菌的全身性易位及其衍生代谢物的全身传播，诱发宿主体内的炎症反应。已知髓样细胞对微生物信号的感知可导致代谢和表观遗传重编程以诱导对病原体再感染的保护，这一过程被称为训练免疫（trained immunity,TI）【1, 2】，一种不依赖T、B细胞的，区别于固有免疫特征的一种记忆性免疫应答。这种短暂的表观遗传变化可通过微生物衍生的代谢物，如短链脂肪酸 （SCFAs） 对组蛋白修饰酶的影响来介导，然而，微生物群易位与TI之间的联系仍未得到解决。

近日，来自西班牙国家心血管研究中心 （CNIC） 的David Sancho团队在Immunity杂志上发表了文章Microbiota translocation following intestinal barrier disruption promotes Mincle-mediated training of myeloid progenitors in the bone marrow，他们通过给小鼠注射可损害肠道屏障的葡聚糖硫酸钠 （DSS） 以创设肠道菌易位条件，证明易位至骨髓的粪肠球菌（E. faecalis）可介导祖细胞中mincle（由Clec4e基因编码的C型凝集素受体）依赖性的训练免疫，可预防感染，也可加重炎症反应。

该团队在小鼠饮用水中添加DSS以破坏肠道屏障，处理后收集骨髓中细胞并与对照组对比，可观察到DSS小鼠骨髓中的各种祖细胞如髓样祖细胞 （CMPs） 、粒-单细胞祖细胞 （GMPs） 、多能祖细胞 （MPPs） 的扩增，以及骨髓来源的巨噬细胞在LPS刺激下TNF和IL-6产生增加等变化。无偏16S-rRNA测序结果显示粪肠球菌从肠道转移至骨髓中。随后，他们评估了静脉注射热杀死粪肠球菌 （HK-EF） 诱导Rag1-/-小鼠 （B、T细胞发育中断，无法产生成熟B、T细胞） 体内TI的能力，HK-EF对TI的诱导呈钟形，持续至少8周，同样会导致BMPs扩增。

为了探索HK-EF潜在的髓系感觉受体，该团队分析了与C型凝集素受体 （CLR） 信号通路相关的抑制剂在HK-EF诱导的TI中的作用。简而言之，他们将小鼠骨髓来源巨噬细胞 （BMDMs） 在HK-EF处理前先用抑制剂预处理1小时，随后去除HK-EF和抑制剂，5天后用CpG刺激评估TNF和IL-6的产生，结果显示抑制Syk、CARD9和mTOR可消除增强的二次反应。Dectin-1、Dectin-2和Mincle等CLR位于该信号通路上游，该团队使用一个表达Dectin-1、Dectin-2或Mincle的细胞外结构域的B3Z细胞组成的报告系统，其中只有Mincle报告基因被HK-EF激活，为进一步确认其在HK-EF诱导的TI中的作用，他们从WT或Clec4e-/-小鼠中获取BMDMs，在用HK-EF处理后，Clec4e-/-小鼠来源的BMDMs在CpG或LPS再刺激后失去了增强的TNF生成的能力。由此可知，HK-EF诱导TI的能力依赖于BMDMs中的Mincle，在小鼠体内也是如此。DSS可诱导结肠炎，微测试Mincle是否会影响结肠炎的发展，他们对比了WT和Clec4e-/-小鼠在DSS处理后的病理表现，后者的疾病活动指数、体重减轻指数都明显降低。

综上，这项工作表明DSS处理后粪肠球菌易位诱导的依赖于Mincle的训练免疫一方面可增强肠道炎症反应，另一方面也可提高对异源感染的保护，因此，HK-EF可作为一种基于训练免疫的疫苗来预防感染。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.12.012

制版人：十一

参考文献

1. Vuscan, P., Kischkel, B., Joosten, L.A.B., and Netea, M.G. (2024). Trained immunity: general and emerging concepts.Immunol. Rev.323, 164–185. https://doi.org/10.1111/imr.13326.

2. Netea, M.G., Domı´nguez-Andre´ s, J., Barreiro, L.B., Chavakis, T., Divangahi, M., Fuchs, E., Joosten, L.A.B., van der Meer, J.W.M., Mhlanga, M.M., Mulder, W.J.M., et al. (2020). Defining trained immunity and its role in health and disease.Nat. Rev. Immunol.20, 375–388. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0285-6.

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