替拉扎明和索拉非尼的均相碘油制剂调控栓塞后肿瘤微环境改善介入治疗效果

替拉扎明和索拉非尼的均相碘油制剂调控栓塞后肿瘤微环境改善介入治疗效果

经导管动脉化疗栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization, TACE）是不可切除肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）患者的主要治疗选择。然而，TACE治疗后肝癌组织内部的严重乏氧微环境会促进血管新生、抑制铁死亡、增强耐药性，从而导致预后不良。因此，如何有效解决介入治疗引起的乏氧微环境是亟需解决的关键问题。

在该研究中，将乏氧激活前药替拉扎明（Tirapazamine, TPZ）和靶向治疗药物索拉非尼（Sorafenib, SFB）相结合，制备成超稳定均相碘油制剂（SHIFTs）。一方面，TPZ可以充分利用介入治疗引起的乏氧微环境，表现出增强的肿瘤细胞杀伤能力。另一方面，SFB不仅可以抑制血管新生并维持瘤内长期乏氧，还可以作为铁死亡诱导剂来克服乏氧诱导的铁死亡抑制。此外，通过超稳定均相混合配方技术（super-stable homogeneous intermixed formulation technology, SHIFT）将原本难溶于栓塞剂碘油的TPZ和SFB制备成超稳定均相碘油制剂，可以有效提升药物在碘油中的分散效果，从而提高药物递送效率和缓释性能。TPZ诱导的HIF-1α水平下调可以降低肿瘤细胞对SFB的耐药性，二者的协同作用能够进一步提高治疗效果。基于介入治疗后肝癌组织乏氧与铁死亡抵制之间的关键联系，将缺氧激活前药与铁死亡诱导剂相结合，可以最大化HCC的介入治疗效果。这种基于治疗反应并针对肿瘤微环境量身定制的药物联合策略有望成为解决传统TACE治疗局限性的有效方法。

图1：TPZ-SFB超稳定均相碘油制剂的制备和应对栓塞后肿瘤微环境的示意图。

首先，对高度乏氧表型（G1）和低度乏氧表型（G2）的肝癌组织的基因表达谱进行了分析。分析结果表明，和G2组相比，G1组的肝癌细胞中和缺氧、血管生成和糖酵解相关基因的表达显著上调，患者生存率明显较低。此外，基因集富集分析（GSEA）结果显示，与G1组相比，G2组肝癌细胞中细胞增殖途径和转铁蛋白受体（TFRC）靶基因均受到显著抑制，表明G1表型具有更强的增殖活性和铁代谢活力。以上结果表明肿瘤乏氧通过调节铁死亡信号通路促进索拉非尼耐药。

图2：肝癌组织内极度乏氧微环境与不良预后和铁死亡抵制相关。

通过SHIFT技术成功制备了TPZ和SFB的超稳定均相碘油制剂。碘油制剂中药物的分散更加均匀和稳定。表征结果表明药物的基本性质没有发生改变，而药物从碘油制剂中的释放明显减缓，有利于介入治疗后对肿瘤细胞的持续杀伤。

图3：超稳定均相碘油制剂的制备和表征。

随后，在体外实验中对TPZ和SFB的协同作用进行了验证。实验结果表明，在乏氧条件下SFB和TPZ联合治疗可以有效杀死肿瘤细胞，药物联合指数在0.5左右，说明两种药物在乏氧条件下具有显著的协同作用。在机制上，TPZ可以降低HIF-1α的稳定性，从而增强SFB对肝癌细胞的杀伤效果。

图4：乏氧条件下SFB和TPZ的协同作用。

最后，在大鼠原位肝癌模型中对SFB-TPZ超稳定均相碘油制剂的治疗效果进行了验证。和其他组相比，SFB-TPZ超稳定均相碘油制剂能够明显抑制肝癌的进展，并保持良好的体内安全性。

图5： SFB-TPZ超稳定均相碘油制剂的体内治疗效果评价。

综上所述，基于介入治疗后肝癌内部微环境的变化，使用SFB和TPZ的碘油复方制剂可以有效提高治疗效果，为解决传统TACE的局限性提供了一种创新方法。此外，使用SHIFT技术制备这些超稳定均相碘油制剂，可以保证各种成分的安全性和稳定性，更便于临床实践。

研究亮点

1. 成功制备了替拉扎明和索拉非尼的超稳定均相碘油制剂；

2. 替拉扎明联合索拉非尼可对栓塞后肿瘤微环境进行重编程；

3. SFB-TPZ超稳定均相碘油制剂可以逆转栓塞引起的乏氧及其引发的血管新生；

4. 响应性栓塞策略可以在HCC中有效实现栓塞、抑制乏氧和诱导铁死亡。

文章信息

Optimizing interventional therapy: A homogeneous lipiodol formulation of Tirapazamine and Sorafenib responsive to post-embolization microenvironment.

Gao X, Cheng H, Teng M, Zhang H, Chen H, Qu S, Liu G.

J Control Release. 2025 Jan 30;379:879-889.

doi: 10.1016/j.jconrel.2025.01.074. PMID: 39880038.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365925000847#s0120

通讯作者

刘刚：厦门大学南强特聘教授，博士生导师，国家杰出青年基金和国家优秀青年基金获得者，国家重点研发专项首席科学家，中组部万人计划青年拔尖人才，教育部新世纪优秀人才，福建省科技创新领军人才，中国生物材料学会理事及影像材料学分会秘书长, 中华医学会放射学分会分子影像学组副组长，中国医师协会介入医师分会介入医学工程与生物技术学组副组长，中国生物物理学会材料生物学与智能诊疗技术分会副会长，长期致力于分子影像学及药物递送系统研究，指导研究生在Nat Nanotechnol、PNAS、JACS等国际知名杂志发表论文300余篇（H因子85，引用超过2万次），参编国家规划教材5部，英文专著18部。获得国家专利授权20余项，其中7项进行了企业技术转移及临床转化并获国家或省级科技奖9项。

程红伟：澳门大学珠海澳大科技研究院助理研究员，主要研究方向是以肝癌新颖分子靶标及其诊疗新策略为出发点，从事药物、基因递送研究。目前已发表论文五十余篇，其中以第一或通讯作者（含共同）在Adv. Mater., Sci. Bull., Adv. Healthc. Mater., J. Control. Release.等国际知名期刊上发表论文四十余篇（H因子24，总引用超1500次）。主持中国博士后科学基金面上项目，并参与国家自然科学基金面上项目、重点项目等。相关研究成果获国家专利授权9项，获福建省医学科技二等奖、厦门市科技进步二等奖、福建省优秀博士学位论文等荣誉奖励。受邀担任Gels期刊客座主编，Technol. Cancer Res. Treat期刊副主编，Front. Immunol专刊编辑，同时还受邀担任Adv. Drug Deliver. Rev., Adv. Sci., Adv. Health. Mater., Biomaterials, Small, Br. J. Pharmacol., J. Controlled. Release, Int. J. Surg., Acta Pharm. Sin. B 等七十余个期刊审稿人。

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◆崔伟医生 个人简介◆

介入小崔哥

崔伟医学博士

广东省人民医院 微创介入科

• 擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）

• 微信公众号“介入小崔哥”创立人

• 火爆全网的“肿瘤思维导图”主编

• 荣获2021、2022年度“年度好大夫”称号

• 广东省器官医学与技术学会肿瘤精准医学专业委员会 常务委员

• 岭南血管瘤血管畸形联盟 常务理事

• 广东省基层医药学会呼吸介入诊疗专委会 委员
  

• 《中华介入放射学电子杂志》 通讯编委

• 主持国家自然科学基金青年项目一项

• 荣获广东省医学科技进步二等奖一项

• 曾多次受邀参加国内外学术会议，在北美放射学年会（RSNA，专业领域top1）等会议进行口头报告

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