载脂蛋白E(APOE)：阿尔茨海默病治疗的“超级英雄”？

背景介绍
在过去三十年里，载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）一直被认为是散发性阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）最重要的遗传调控因子，它影响着AD的平均发病年龄和终生患病风险。因此APOE在AD研究领域近年来无疑是一颗闪耀的 “明星”。

APOE ε4 等位基因可显著增加 AD 患病风险，而 ε2 等位基因相对于最常见的 ε3 等位基因具有保护作用。但不同种族群体之间效应大小存在很大差异，这可能取决于全球遗传背景、本地遗传背景以及基因-环境相互作用等。

早期研究会把APOE 与 β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein , Aβ）联系起来，但在过去十年中，越来越多的研究结果将 APOE 与其他神经退行性蛋白病，以及衰老相关的脑部变化联系起来，这对寿命和对病理性蛋白聚集体的抵抗力具有潜在影响。

目前新型小鼠模型和多种先进技术，使得减轻APOE ε4增加的AD风险，或增强APOE ε2 的AD保护作用等一系列治疗方法得以逐步实现。

本篇综述总结了以上进展，并强调了未来在开发以 APOE 为靶点的治疗方法方面的研究方向。

APOE 基因座的遗传基础

APOE 基因定位于 19 号染色体 q33，是与 APOC1、APOC4 和 APOC2 相关的基因簇的一部分。APOE ε3 是人群中最常见的等位基因，约占等位基因的 80%，通常作为参考。APOE ε4 可增加患 AD 的风险，而 APOE ε2 以剂量依赖的方式对患 AD 具有保护作用，因此 APOE ε4 纯合子的风险最高，而罕见的 APOE ε2 纯合子的风险最低。传统上，APOE ε3/ε4 个体和 APOE ε4 纯合子患 AD 的风险分别被认为比 APOE ε3 纯合子高约 2 - 3 倍和 9 - 12 倍，而 APOE ε2/ε3 携带者的风险约为 APOE ε3 纯合子的一半。目前研究发现APOE 基因型对 AD 风险的影响大小取决于许多变量，包括种族、年龄和性别等人口统计学因素，以及 AD 诊断是基于临床、神经病理学还是生物标志物确认。

APOE 效应中遗传背景的影响

由于现代遗传流行病学方法应用于不同种族的大量人群，APOE ε4 与 AD 风险增加的剂量依赖关系以及 APOE ε2 对 AD 的保护作用这一经典观点目前正在被重新定义。

比如，APOEε4 在不同种族中增加 AD 风险的程度不同，在东亚人群中风险增加最为显著；相对于 APOE ε3 纯合子，APOE ε2在西班牙裔和东亚个体中基本上没有对 AD 的保护作用，只有在存在 APOE ε4 时，APOE ε2 才在西班牙裔人群中具有保护作用。解读与 APOE 基因型相关的不同种族患 AD 几率差异的潜在因素，可能为预防和治疗开发提供新的分子靶点。

APOE ε4 相关 AD 风险的遗传修饰因子

尽管 APOE ε4 纯合子在大脑中 Aβ 沉积外显率可能接近 100%，但并不等同于一定会患 AD。研究显示，不同 APOE 基因型患轻度认知障碍或 AD的终身风险不同。全基因组关联研究还发现 80 多个其他风险和保护基因座影响 APOE ε4 纯合人群的 AD 发病情况，多基因风险评分可体现差异。此外，一些未被 GWAS 发现的 SNP，如 KLOTHO - VS 杂合性、CASP7 rs10553596 和 SERPINA3 rs4934 - A/A，也能减轻 APOE ε4 等位基因相关的 AD 风险。

APOE ε4 相关 AD 风险的非遗传修饰因子

除遗传修饰因子外，教育程度、运动等非遗传获得性因素可调节 APOE 对 AD 风险的影响，解释了不同种族间效应差异。研究表明 APOE 基因型与这些可改变风险因素存在相互作用，如 APOE ε4 等位基因会增大单一风险因素带来的 AD 风险，或抵消保护因素降低的 AD 风险，但并非所有流行病学研究都检测到这种相互作用。此外，可改变风险因素在黑人和西班牙裔人群中导致痴呆的人群归因分数高于白人和亚洲人，表明存在复杂的基因组与环境相互作用。未来需要更多流行病学和临床前研究，来证实基因与环境的相互作用并剖析其潜在机制。

APOE 与 AD 神经病理学变化

相较 APOE ε3 纯合子，携带 APOE ε4 会使 Aβ 斑块负担更高、CAA 更严重；APOE ε2/ε2 和 ε2/ε3 个体 Aβ 斑块少，但易患 CAA，其中一种毛细血管 CAA 亚型与 APOE ε4 相关。APOE 对 tau 蛋白缠结主要是间接影响，APOE ε2 则有直接和间接保护作用。APOE ε2/ε4 基因型研究较少，携带者 Aβ 斑块负担大、CAA 严重程度增加、大面积梗死几率增加，CAA 时脑叶出血风险高，这表明 APOE ε4 功能上比 APOE ε2 更具主导性。

APOE靶向治疗药物

l 阻断APOE相互作用

APOE 可促进 Aβ 寡聚化与沉积，阻断 Aβ - APOE 相互作用颇具治疗潜力。通过修饰与 APOE 作用的 Aβ 结构域，获得抗蛋白酶能力更强的小分子模拟物（小肽），在转基因小鼠模型中，该小肽能减少 Aβ 寡聚化，减轻 Aβ 与 tau 病理。而 APOE 模拟物（如与 APOE 受体结合区同源小肽）可防止小鼠体内微胶质细胞反应、Aβ 沉积及记忆缺陷，提示预防 APOE 结合 Aβ 或其受体的模拟肽或具治疗可行性。

l 提高APOE2水平

基因疗法在脊髓性肌萎缩症等神经退行性疾病中疗效已获验证。多实验室致力于探寻在 APOE4 背景下表达 APOE2 的方法。研究发现，通过腺相关病毒（AAV）向 Aβ 斑块沉积且表达内源性小鼠 Apoe 的小鼠递送人类 APOE2，可预防甚至逆转 Aβ 斑块沉积，而递送 APOE4 则效果相反。且APOE2在有APOE4存在时也利于减少斑块沉积。说明 APOE2 可减轻 APOE4 的部分负面效应。值得一提的是，首个运用 AAV 向 APOE4 纯合子患者递送 APOE2 的人体试验已开启，虽参与者有限，但 I 期试验的安全性结果颇具潜力。

l 降低APOE4水平

免疫疗法：使用抗 APOE 抗体可降低大脑中 APOE4 水平。一种优先结合未脂化 APOE4 的抗体在小鼠模型中展现出减少 Aβ 斑块、脑淀粉样血管病（CAA）及 Aβ 驱动的 tau 播种的潜力。不过该抗体通过 Fc 结构域刺激小胶质细胞，可能产生不良脱靶效应；

反义寡核苷酸法：采用针对 APOE4 的反义寡核苷酸可降低其表达。此方法在小鼠模型中对减少 Aβ 斑块沉积和 tau 病理有效，但给药时机是关键。

l 增加APOE脂化

除针对未脂化 APOE 的免疫疗法，还有提升 APOE 脂化的尝试。近期发现，上调 ABCA1 的肽能增加 APOE4 脂化，减少 APOE4 基因敲除小鼠 Aβ 沉积与认知缺陷，靶向 APOE 脂化或为有效疗法。

l 纠正APOE4构象

APOE 异构体因单个氨基酸差异，结构略有不同，显著影响其与脂质、Aβ 及受体的结合亲和力。研究者设计小分子，欲将 APOE4 构象 “矫正” 至类似 APOE3 或 APOE2。部分小分子在早期细胞测定中已显效，另一些仍处于开发阶段。

结论与展望

尽管在过去十年的大规模全基因组关联研究（GWAS）中发现了 80 多个风险位点，APOE 仍是AD遗传易感性的最强影响因素。在明确APOE 于 AD 等神经退行性疾病中的作用研究已获重大进展。生物信息学、大数据分析等技术进步，将加深对 APOE 相关 AD 风险修饰因素、结构与互作、修饰影响及异构体效应等领域的认知，有望转化为预防或减缓 AD 进展的疗法。

参考文献

[1] Jackson RJ, Hyman BT, Serrano-Pozo A.Multifaceted roles of APOE in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2024. 20(8):457-474.