JACS：从同一催化剂分别合成手性七元和八元环

导读

近日，美国耶鲁大学Scott J. Miller团队提出了一种基于底物预组织（preorganization）、对映选择性、有机催化的策略，实现了手性七元和八元环的构建，这是环在缺乏单一立体原子或手性单键轴的情况下固有的手性。反应在温和的条件下进行，并具有高度的立体控制性。值得注意的是，相同的双官能团化亚氨基膦（iminophosphorane）手性催化剂在两种不同的机理下能够协调了两种不同环尺寸的底物进行环化。文章链接DOI：10.1021/jacs.4c17080

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

手性七元和八元环化合物是一类极为重要的化合物。其中，muscarinic受体拮抗剂Telenzepine的一种对映体和默克公司的MK-7725类似物，两者都具有手性七元环的高构型稳定性（Figure 1a）。然而，对于手性七元和八元环化合物的合成，通常涉及手性拆分，从而使原子经济性偏低。同时，手性、构象刚性的中等大小杂环在药物开发中的潜力受到环形成步骤中的阻碍。并且，为了获得所需的构型稳定性，需将具有空间要求基团的前体环化，从而增加目标环的环张力。这种张力产生了分子间低聚的竞争，损害单体环化产物的形成（Figure 1b，top row）。因此，对于相应的不对称方法极具难度。

目前，大多数现有的不对称策略都集中在预成型环的去对称化反应。2022年，Smith课题组（

J. Am. Chem. Soc.

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Angew. Chem., Int. Ed.

基于上述的讨论，Miller团队着手开发一种基于底物预组织的策略，用于在温和条件下对这类分子进行环化的立体控制（Figure 1b，bottom row）。值得注意的是，Miller团队发现，由于其依赖于与不同底物上相同官能团的相关关键相互作用，亚氨基膦催化剂可以通过SNAr和SN2机理分别对不同环的合成进行立体控制（Figure 1c）。为了解决这一具有挑战性的环化问题，需寻找一种最佳的预组织模板，即（1）以最大化分子内反应性的方式排列反应基团，而不是分子间低聚反应（Figure 1b，1d，1e）。（2）通过设计一种受阻的起始底物来部分补偿产品环张力。考虑到二苯并二氮䓬酮（dibenzodiazepinones）的合成目标，Miller团队设想起始底物上的中心

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者以2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Figure 2a）。当以亚氨基膦衍生物1e（10 mol %）作为催化剂，CaO（2.0 equiv）作为添加剂，在甲苯溶剂中室温反应24 h，可以88%的收率得到七元环产物3a，er为92:8。同时，作者还对合成七元环产物的底物范围进行了扩展（Figure 2b）。当底物2中的R1同时含有-NO2/-Cl或-NO2/-Br时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3b（收率为83%，er为94:6）和3d（收率为90%，er为89:11）。然而，当底物2中的R4为-Cl时，仅获得11%收率的产物3c，er为87:13。当底物2中的R5为-(4-CF3)C6H4时，可以95%的收率得到产物3e，er为89:11。当底物2中的R3为-Ph时，可以69%的收率得到产物3f，er为86:14。当底物2中的R2为-Pr时，可以95%的收率得到产物3g，er为83:17。然而，当底物2中的R1同时含有-NO2/-Me时，反应未能有效的进行，如3h。

此外，通过对反应条件的再次优化后发现，当亚氨基膦衍生物1e（5 mol %）作为催化剂，K2CO3（2.0 equiv）作为碱，在EtOAc溶剂中-20 oC反应24 h，可以98%的收率得到八元环产物5a，er为96:4。同时，作者还对合成八元环产物的底物范围进行了扩展（Figure 2c）。当底物4中的R5为-Br时，可以62%的收率得到产物5b，er为95:5。当底物4中的R2为-Pr时，可以92%的收率得到产物5c，er为94:6。当底物4中的R4为-Cl时，可以96%的收率得到产物5d，er为92:8。当底物4中的R5为-(4-CF3)C6H4时，可以91%的收率得到产物5e，er为92:8。当底物4中的R1为-Br时，可以97%的收率得到产物5f，er为89:11。值得注意的是，通过该策略，还合成了了九元环产物5g，er为50:50。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对SNAr与SN2反应的机理进行了相关的理论计算研究（Figure 3）。通过2a参与SNAr反应的计算结果表明，过渡态（TS1）作为SNAr的速率和对映选择性决定步骤（Figure 3a）。同时，催化剂和底物的局部偶极子分别在整体偶极子最小化互补意义上相反。SN2反应也是如此，其中部分负氯原子位于亚氨基膦基团附近，尽管产物“cup”的相反对映异构体在能量上是优选的（Figure 3b）。事实上，过渡态电偶极子的大小与过渡态的相对稳定性无关，因为有利的非对映异构体构建并不总是具有最小电偶极子的构建。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国耶鲁大学Scott J. Miller团队开发了一种不对称催化环化反应，利用底物预组织的共同策略，通过SNAr构建了手性七元环化合物，通过SN2构建了手性八元环化合物。其中，上述的两种不同的反应均使用相同的亚氨基膦催化剂，该催化剂在两种不同的环尺寸和两种不同机理上表现出显著的普遍性。晶体学分析和计算模型揭示了两种底物类别之间意想不到的对映异构体，因为形成了七元环和八元环的对映体。计算分析暗示氢键和底物催化剂偶极最小化是控制过渡态构建的关键，而分散相互作用似乎对观察到的对映选择性和对映汇聚性有很大影响。

文献详情：

Nicolò Tampellini, Brandon Q. Mercado, Scott J. Miller*. Enantiocontrolled Cyclization to Form Chiral 7- and 8‑Membered Rings Unified by the Same Catalyst Operating with Different Mechanisms. J. Am. Chem. Soc.2025, https://doi.org/10.1021/jacs.4c17080

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