上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
铁、锰、铜、锌等金属离子作为必需的微量营养素，在大脑中广泛的生理过程中都是必需的。然而，金属离子失衡（无论是过量还是不足）都是有害的，可通过氧化应激、铁死亡、铜死亡、细胞衰老或神经炎症等方式导致神经元死亡，参与神经退行性疾病的病理机制。
2025年2月3日，青岛大学谢俊霞团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Homeostasis and metabolism of iron and other metal ions in neurodegenerative diseases 的综述论文。
该论文综述了金属离子（铁、锰、铜、锌）在神经退行性疾病（帕金森病、阿尔茨海默病、渐冻症和亨廷顿病）中的研究历史、上游调节因子、下游效应物及其在生理和病理条件下的相互作用，并讨论了金属离子螯合剂在治疗神经退行性疾病中的疗效。
自1924年首次在帕金森病（PD）患者的大脑中观察到铁沉积以来，铁失调与神经退行性疾病的关系引起了广泛关注。
其他金属离子（例如锰、铜、锌）也参与了神经退行性疾病的发展，增加了疾病风险或促进了病理蛋白的聚集。铁死亡和铜死亡等金属离子依赖的细胞死亡形式的发现，为神经退行性疾病提供了新的病理机制。
铁和其他金属离子在神经退行性疾病中的研究时间表和里程碑事件
铁和其它金属离子的下游效应物
铁是氧运输、DNA 合成、线粒体呼吸和磷脂合成的必需元素。铁的稳态由多种蛋白质和分子机制调控，包括吸收、储存和释放过程。
锰是多种酶的辅助因子，参与维持中枢神经系统的正常生理功能。锰的摄取和排出受到严格调控。
铜是多种酶的辅助因子，参与呼吸功能和抗氧化防御。铜的摄取、排出和分布由膜相关铜转运蛋白调控。
锌在免疫系统、酶功能和神经保护中起重要作用。锌的浓度由金属硫蛋白、锌转运蛋白和Zrt/LRT 样蛋白严格调控。
氧化应激：铁和铜可以促进芬顿反应，生成有害的活性氧（ROS），引发氧化应激，导致细胞膜、蛋白质和核酸的损伤。
铁死亡：铁死亡是一种铁依赖的细胞死亡形式，其特征是铁积累、谷胱甘肽耗竭和脂质过氧化。
铜死亡：铜死亡是一种依赖铜和线粒体呼吸的细胞死亡形式，铜直接与三羧酸循环中的脂酰化成分结合，导致脂酰化蛋白聚集和铁硫簇蛋白的丢失。
细胞衰老：铁、锰、铜和锌等金属离子的过量积累可以诱导细胞衰老，表现为细胞增殖、分化或生理功能的逐渐下降。
神经炎症：金属离子（例如铁、锰、铜、锌）可以激活小胶质细胞和星形胶质细胞，促进促炎细胞因子的释放，引发神经炎症。
金属离子失调在神经退行性疾病中的作用和机制
脑区金属离子重新分布：在帕金森病、阿尔茨海默病、渐冻症和亨廷顿病患者中，特定脑区的铁水平显著升高，且与疾病严重程度密切相关。
细胞铁失调：在帕金森病、阿尔茨海默病、渐冻症和亨廷顿病患者中，神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞中的铁代谢失调，导致铁积累和神经元死亡。
在帕金森病（PD）状态下不同细胞中出现铁失调
帕金森病患者溶酶体和线粒体中铁代谢失调
其他金属离子的失调：锰、铜和锌的失调也参与了神经退行性疾病的发展，增加了疾病风险或促进了病理蛋白的聚集。
神经退行性疾病中金属离子失调与病理性蛋白质之间的相互作用
靶向金属离子的治疗策略
金属螯合剂：金属螯合剂（例如去铁胺、氯碘羟喹、去铁酮等）通过螯合金属离子，减少氧化应激和病理蛋白聚集，显示出治疗神经退行性疾病的潜力。
天然化合物及其衍生物：许多天然化合物（例如槲皮素、姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯等）具有金属螯合和抗氧化作用，显示出神经保护作用。
临床试验：一些金属螯合剂（如去铁酮、PBT2等）在临床试验中显示出一定的疗效，但仍需进一步研究以验证其安全性和有效性。
金属离子（尤其是铁）的失调在神经退行性疾病的病理进展中起重要作用，是预防和治疗这些疾病的潜在靶点。
进一步研究金属离子在不同脑区、细胞和细胞器中的分布及其相互作用，将有助于全面理解其在神经退行性疾病中的作用。
开发更灵敏的生物化学和分子生物学技术，结合高灵敏度的MRI成像，将有助于早期诊断和监测神经退行性疾病。
这篇论文为理解金属离子在神经退行性疾病中的作用提供了全面综述，并为开发针对金属离子的治疗策略提供了新视角。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-024-02071-0
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