全球一半胃癌在中国，下一个大药已明朗

作为继HER2之后全球胃癌药物开发的热门靶点，抗紧密连接蛋白（CLDN18.2）近期好消息不断：

2024年最后一天，安斯泰来胃癌靶向药佐妥昔单抗在中国获批上市，这是全球首个也是目前唯一一个获批的CLDN18.2靶向药；

1月16日, 信达生物宣布其CLDN18.2药物——依喜替康偶联物（ADC）IBI343已被CDE纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单。

当下，国产药当前正猛踩油门，并试图抢下在CLDN18.2靶点上首个获批的国产药，以此来打破安斯泰来一家独大的市场局面。

▍高特异、广覆盖，CLDN18.2未来可期

弗若斯特沙利文预计，2024-2030年全球胃癌药物市场规模将从221亿美元增长至 364亿美元，CAGR为8.7%。CLDN18.2抗体市场市场方面，预计2025-2035年，美国和中国相关抗体市场将分别从2.52亿美元、2亿美元增长至40.36亿美元、37.44亿美元，CAGR分别高达32.0%、33.5%；其中，胃癌将贡献主要市场增量。

中国作为消化道癌症高发的国家，更有可能诞生相关重磅品种，成为Biotech公司的温床。

胃癌——全球将近一半的新发和死亡病例都在中国。据2020年WHO数据显示，全球胃癌发病率排在第五，死亡率排名全球第三。其中，中国胃癌新发病例47.8万（占43.9%），死亡病例37.3万（占48.5%）。在国内，相当一部分患者在首次确诊时已是胃癌晚期，尽管胃癌治疗手段不断丰富，但晚期胃癌的整体预后仍不佳，单纯化疗效果提升进入瓶颈期，靶向药物选择有限。

胰腺癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，5年生存率约10%。近年来，胰腺癌发病率逐年升高，但早期诊断率极低，严重危害人类生命健康。目前，晚期胰腺癌治疗仍以系统性化疗为基础，一线治疗方案多采用以氟尿嘧啶（5-FU）或吉西他滨为基础的化疗方案。而在二线治疗中，临床选择十分有限，化疗响应率仅为6-16%，中位无进展生存期约2~5个月，中位生存期大约6~9个月，存在亟待满足的临床需求。

CLDN18.2高表达于胃癌和胰腺癌中，靶向CLDN18.2的药物是潜在的新型抗肿瘤治疗方案。紧密连接蛋白剪接变异体2（Claudin18.2，CLDN18.2）在胃癌、胰腺癌等恶性肿瘤中特异性高表达，在胃癌中的阳性率达40%～80%，“高特异、广覆盖”的特点使其在胃癌众多潜力靶点中脱颖而出，靶向CLDN18.2的单克隆抗体、双特异性抗体、ADC和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）成为研发热点。

▍全球还有70多款药物处于活跃状态

目前为止，全球20多家药企布局了claudin 18.2靶向药物的临床开发。在国内，CLDN18.2靶向药物管线研发可谓是百花齐放，药物种类包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等。论进度来看，CLDN18.2单抗走在最前列，而CLDN18.2 ADC则是紧随其后。

目前已经有7款国产新药进展到III期临床阶段，分别为明济生物、奥赛康和创胜集团（06628.HK）的三款单抗药物，以及礼新医药、恒瑞医药（600276.SH）、康诺亚和信达生物（01801.HK）的四款ADC药物。

信达生物旗下CLDN18.2药物IBI343于今年1月被CDE纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单，拟定适应症为至少接受过一种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胰腺导管腺癌；IBI343在日本的临床研究目前已进入Ⅲ期，有望成为全球首款CLDN18.2 ADC新药。2024年5月，IBI343首个适应症获CDE纳入突破性治疗药物，为至少接受过二种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胃/胃食管交界处腺癌；2024年6月，IBI343获得美国FDA授予快速通道资格（fast track designation, FTD），拟定适应症为至少接受过一种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胰腺导管腺癌。

礼新医药管线中进度最快的CLDN18.2 ADC是LM302。2022年5月6日，礼新医药与Turning Point就LM-302（ BMS-986476，TPX-4589）达成海外独家授权合作，礼新医药将有资格获得包括研发里程碑1.95亿美元在内的最高达10亿美元的里程碑付款；并在LM-302成功商业化后有权从Turning Point（已被施贵宝收购）区域净销售额中获得个位数到两位数百分比的梯度特许权使用费。

科济药业自主研发的靶向CLDN18.2自体CAR-T疗法——舒瑞基奥仑赛注射液，近日在治疗胃癌的中国关键II期临床试验中取得重要突破，疾病控制率（DCR）高达91.8%。

恒瑞的SHR-A1904启动了两项Ⅲ期研究，一项是Ib/Ⅲ期临床研究，其中Ⅲ期部分旨在评估SHR-A1904联合化疗和免疫一线治疗CLDN18.2阳性晚期实体瘤是否优于化疗联合免疫；另一项Ⅲ期研究针对的适应症为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌，全方位布局，力求在不同治疗策略和患者群体中探索药物的最佳疗效。

另外，明济FG-M108、奥赛康ASKB589、康诺亚CMG901等CLDN18.2靶向药近期也都有重大突破。

▍结语

CLDN18.2靶点的发现和相关药物的研发，不仅为胃癌患者提供了新的治疗选择，在其他的实体肿瘤治疗方面也具有广阔的临床应用前景。随着安斯泰来Zolbetuximab率先撞线，相信将会有更多的创新靶向药物迎来突破。

本文编辑：张杰

参考：

2024年度胃癌围术期治疗进展盘点，北肿沈琳团队权威解读下一个国产大药

CLDN18.2靶点药物研发加速，药企竞相布局

徐瑞华团队全球首发Claudin 18.2 ADC新药临床研究结果CLDN18.2ADC获CDE纳入突破性治疗药物品种LM-302靶向新突破：胃及胃食管交界处腺癌缓解率激增2025年有望获批的ADC药物