Cell Research封面论文：王品/曹雪涛/于益芝团队发现新型乳酰化机制及其在免疫调整中的作用

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

乳酰化修饰的功能研究在近几年越来越多的收到研究者的重视，然而其细胞内形成机制一直依赖没有充分阐明。

近日，免疫与炎症全国重点实验室王品教授，于益芝教授与中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛院士作为共同通讯作者，在Cell Research期刊发表了题为：Nonenzymatic lysine D-lactylation induced by glyoxalase II substrate SLG dampens inflammatory immune responses 的研究论文，该论文被选为 2 月刊封面论文，该研究揭示了一种非乳酸来源的乳酰化分子机制，甲基乙二醛代谢酶GLO2底物 S-D-乳酰谷胱甘肽（SLG）诱导的非酶促赖氨酸-D-乳酰化修饰（lysine D-lactylation）抑制了炎症反应，为炎症疾病的治疗提供了一个有前景的新靶点。

该研究发现，免疫细胞中的代谢分子乳酰谷胱甘肽（S-D-lactoylglutathione，SLG）可以通过临近的半胱氨酸残基将乳酰基团转移到赖氨酸残基上，形成 D 乳酰化赖氨酸。具体来讲，SLG 首先与半胱氨酸发生一次可逆的亲核取代反应，形成乳酰化半胱氨酸中间体（lac-C），随后再与临近的赖氨酸发生一次不可逆的亲核取代反应，最终形成乳酰化赖氨酸（lac-K）。乳酰化位点临近的半胱氨酸残基有效的促进了 SLG 与赖氨酸的乳酰化反应，成为该非酶促反应的催化剂，也是决定免疫细胞内蛋白乳酰化修饰位点选择的关键因素。

在免疫应答中，免疫细胞内甲基乙二醛代谢酶GLO2的下调导致代谢分子 SLG 的累积，引发了细胞浆蛋白（包括免疫识别和调控分子）的 D 型乳酰化修饰，进而负向调控了免疫应答和炎症反应 。

该项研究体现了中国免疫调整中的阴阳调和理论。“太极生两仪，两仪生四象”。研究中发现的 GLO2 和 SLG 与经典的免疫信号通路 NFκB 和 mRNA 结合分子 TTP 组成代谢免疫调控环路，对应“四象”协调调控。Cell Research的封面手绘图正体系了此哲学调控思想。

总的来说，这项研究不仅揭示了 GLO2 底物 SLG 介导的细胞质蛋白乳酰化修饰的全新机制，还发现了一个此前未被认识的代谢反馈回路，该回路通过将一个基本且可靶向的代谢通路与免疫反应的调节相连接，有助于维持免疫稳态，表明了 GLO2 是对抗临床炎症性疾病的一个有前景的靶点。

课题组介绍

王品博士，中国医学科学院苏州系统医学研究所/免疫与炎症全国重点实验室课题组组长、研究员、博士生导师。以第一或通讯作者（含共同）发表研究论文十余篇，其中包括Science（2篇）、Cell Research、Cell Reports等，累计 SCI 他引 4000 余次，单篇最高他引 1047 次，两次被国际著名科学索引（Web of Science）评选为高被引论文。成果入选中国高校十大科技进展，中国百篇最具影响力国际学术论文，获评上海市自然科学一等奖。主持国家自然科学基金重大研究计划、面上项目等十余项科研项目。

论文论文：

https://www.nature.com/articles/s41422-024-01060-w