J Clin Invest | 王亮亮团队发现鼠李糖乳杆菌缓解肠炎的新机制

人类炎症性肠病 （IBD） 包括两种以胃肠道慢性炎症为特征的疾病 （克罗恩病和溃疡性结肠炎）【1】。目前，IBD的治疗方案以靶向细胞因子或免疫细胞为主，如JAK抑制剂、TNF抗体等【2】。但是，大多数IBD治疗药物都有严重的副作用。因此迫切需要更好、更安全的药物/疗法来改善IBD患者的预后。最近研究发现，肠道微生物组、益生菌与IBD之间存在密切相关性【3】。然而，大多数益生菌疗法都处于早期研发阶段，这就凸显了对能够改善肠道微生物菌群和缓解肠道炎症的下一代益生菌的迫切需求。

鼠李糖乳杆菌GG （Lactobacillus rhamnosus GG，LGG） 因其良好的安全性而成为最广泛使用和研究的益生菌之一。多项研究表明，在临床试验和小鼠结肠炎模型中，LGG对预防溃疡性结肠炎有不错的效果【4】，LGG 通过抑制炎症调节肠道稳态。但是，这些研究大多侧重于 LGG 对肠道上皮细胞而非免疫细胞的影响。因此，研究肠炎状态下LGG对于肠道免疫稳态的调控作用并阐明具体的分子机制至关重要。

近日，中国科学院微生物研究所王亮亮团队在J Clin Invest杂志在线发表了题为Lactobacillus rhamnosus GG induces STING-dependent IL-10 in intestinal monocytes and alleviates inflammatory colitis in mice的文章。鼠李糖乳杆菌LGG能有效缓解小鼠结肠炎；LGG特异性激活STING/TBK1/RELA通路以上调肠道Ly6C+单核细胞中的IL-10；分泌的IL-10作用于Ly6C+单核细胞本身以降低促炎细胞因子的释放，形成自分泌调节环路，从而增强单核细胞的抗炎功能。LGG还可重塑肠道菌群的组成，粪便移植FMT策略可显著缓解小鼠肠炎。

该研究团队首先利用多种小鼠结肠炎模型筛选得到益生菌LGG可有效缓解肠炎症状、改善肠道炎症，发现了抗炎细胞因子IL-10起到了主要作用；同时结合流式分析了小鼠肠道淋巴结及固有层中各种免疫细胞中IL-10的表达水平，证实了LGG上调了肠道Ly6C+单核细胞中IL-10的表达量，而非其他免疫细胞。

随后，通过分析肠道Ly6C+单核细胞的mRNA-seq数据，并结合各种基因敲除小鼠模型等，研究团队发现LGG通过激活STING/TBK1/RELA信号通路，RELA直接结合在IL-10启动子区域，以此来调控IL-10的表达。而后，研究团队又发现了被上调的IL-10作用于本身Ly6C+单核细胞，以降低TNFα等多种促炎细胞因子的分泌，形成自分泌调控回路，从而调控后续抗炎功能。

最后，研究团队利用无菌小鼠、粪菌移植实验，并结合微生物组测序等验证了口服益生菌LGG可有效改善肠道菌群组成，进一步调控肠道免疫稳态；证明了LGG相关粪菌移植可有效改善免疫检查点抑制剂 （ICB） 诱导的小鼠结肠炎。结合前期研究结果，该研究团队提出，益生菌LGG不仅有效增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果，还可缓解潜在的副作用-肠炎等。

结合该研究团队前期研究结果 （Gut, 2022） ：益生菌LGG可激活树突状细胞中STING/TBK1/IRF7/IFN-I信号通路，促进树突状细胞的抗原递呈能力，从而增强肿瘤免疫治疗疗效【5】。因此，益生菌LGG在不同疾病条件 （肿瘤、肠炎等） 下，可激活不同免疫细胞中STING信号通路，但STING下游调控分子有所不同，从而发挥不同的免疫调节功能。

中国农业科学院北京畜牧兽医研究所司玮研究员是本文第一作者。中国科学院微生物研究所王亮亮研究员、刘宏伟研究员及中国农业科学院北京畜牧兽医研究所张军民研究员为本文的共同通讯作者。

文章链接：

https://doi.org/10.1172/JCI174910

制版人：十一

参考文献

1. Xavier RJ, Podolsky DK. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease.Nature.2007;448(7152):427–434.

2. Baumgart DC, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies.Lancet.2007;369(9573):1641–1657.

3. Glassner KL, et al. The microbiome and inflammatory bowel disease.J Allergy Clin Immunol.2020;145(1):16–27.

4. Zocco MA, et al. Efficacy of Lactobacillus GG in maintaining remission of ulcerative colitis.Aliment Pharmacol Ther.2006;23(11):1567–1574.

5. Si W, et al. Lactobacillus rhamnosus GG induces cGAS/STING- dependent type I interferon and improves response to immune checkpoint blockade.Gut. 2022;71(3):521–533.

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