Nature | 420万个细胞高分辨率空间转录组图谱揭示脑衰老的细胞邻近效应

撰文 | 阿童木

脑衰老与神经退行性疾病 （如阿尔茨海默病） 的发病风险显著相关，这些疾病的发生与脑内细胞和分子水平的复杂变化密不可分，系统性地理解这些变化对于神经退行性疾病的早期诊断与干预具有重要意义【1】。近年来的研究利用单细胞测序技术从不同角度解析了脑衰老过程中发生的分子变化，为理解与衰老相关的脑内细胞变化提供了重要依据【2,3】。然而， 但这些研究往往忽略了空间维度，使得对脑内不同区域随年龄变化的时空动态，尤其是对局部细胞微环境及‘细胞-细胞’互作的理解受限。

高通量空间组学技术的出现为克服这一研究盲点提供了全新手段。单细胞分辨率与空间信息结合后，能够揭示细胞在组织内的精确分布及其邻域关系。尽管近年来针对脑衰老的空间组学研究取得了一些进展【4】，揭示了随年龄增长的细胞和区域特异性变化，但这些研究往往只具备单一的空间分辨率或时间分辨率，难以实现高精度的时间与空间维度整合。因此，当前我们对脑衰老过程的动态变化，特别是在认知能力显著下降以及神经退行性疾病高发的老年阶段， 细胞类型特异性变化及其相互作用的系统性认识仍然有限。

近日，斯坦福大学Anne Brunet实验室和James Zou实验室在Nature杂志发表了题为Spatial transcriptomic clocks reveal cell proximity effects in brain ageing的研究文章，构建了跨越420万个细胞的高分辨率小鼠脑组织空间转录组图谱，结合新开发的“空间衰老时钟”模型揭示了不同细胞在衰老过程中的邻近效应，明确了T细胞和神经干细胞（NSCs）的促衰老和促再生效应，为抗衰老干预提供了新视角。

研究首先构建了覆盖小鼠整个生命周期的单细胞空间转录组学脑图谱，覆盖20个年龄段的冠状切片和6个年龄段的矢状切片，检测了300个基因的表达，并重点关注了细胞类型标志基因和衰老相关基因。此外，作者利用该图谱鉴定了18种细胞类型，包括神经元、胶质细胞、血管相关细胞及免疫细胞等，并明确了这些细胞在脑空间内的区域性分布。

基于细胞邻域丰度的无偏聚类分析，作者将脑组织分为四个主要区域，并揭示不同脑区的细胞类型比例随年龄变化的特异性。例如，小胶质细胞和T细胞在某些区域随着衰老显著增加，而NSCs和神经母细胞的比例则随衰老过程下降，尤其在白质束 （CC/ACO） 等特定区域表现突出。

在基因水平上，作者识别了各细胞类型中随衰老发生变化的基因，且发现这些基因的表达与免疫反应、代谢和发育通路密切相关。例如，小胶质细胞中衰老相关基因如Pdcd1表达显著上调，而Fcrls表达下调。此外，基因表达变化在白质束区域尤为集中，体现了显著的亚区域特异性。基因轨迹聚类进一步揭示了特定生物过程的轨迹模式，如少突胶质细胞中基因变化与DNA损伤修复或免疫反应相关。

为了量化单个细胞的生物学年龄，研究团队基于每个细胞的空间预处理基因表达数据训练了机器学习模型，基于此开发了“空间衰老时钟”模型，以利用基因表达特征对细胞年龄进行精准预测。该方法在多种细胞类型中表现稳健，尤其在罕见细胞中表现突出。研究还利用这一模型评估了年轻化干预 （如运动和部分重编程） 的效果，发现运动对血管细胞和神经母细胞具有系统性年轻化作用，而部分重编程主要诱导了NSCs和神经母细胞的年轻化，但可能导致某些细胞早衰。

研究还探讨了病理条件 （如炎症、阿尔茨海默病和脱髓鞘损伤） 对脑衰老的影响，发现这些病理状态会加速细胞衰老，且年老小鼠对炎症和病理反应更为敏感。局部损伤的影响则表现出显著的空间特异性，这为设计精准的干预措施提供了新可能。

利用“空间衰老时钟”模型，研究进一步量化了特定细胞类型对邻近细胞衰老的影响。结果显示，T细胞是最强的促衰老效应细胞，其通过分泌干扰素-γ（IFNγ）诱导邻近细胞炎症反应；相反，NSCs表现出显著的促再生效应，其通过分泌外泌体和生长因子调节邻近细胞的脂质代谢和增殖。实验验证表明，T细胞附近的细胞中与病毒免疫和IFNγ相关的基因表达上调，而NSCs附近的细胞表现出脂质代谢和细胞增殖相关基因的表达上调。

图神经网络 （GNN） 模拟进一步证实了这一效应。在模拟实验中，移除T细胞显著降低了邻近细胞的衰老水平，而移除NSCs则导致邻近细胞衰老增加；相反，增加T细胞会加速邻近细胞衰老，而增加NSCs则表现出保护作用。研究还发现，IFNγ在T细胞促衰老效应中起关键作用，抑制其表达可显著削弱这种邻近效应。

综上所述，本研究通过结合高分辨率空间转录组技术和时间轨迹分析，首次系统性地揭示了脑衰老过程中细胞邻近效应及其分子机制，阐明了T细胞通过炎症反应促进衰老，而NSCs则通过调节代谢和生长因子的分泌促进细胞再生并维持年轻状态。同时，“空间衰老时钟”模型为衰老干预效果的量化评估及相关疾病的精准诊断提供了有力工具。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08334-8

制版人：十一

参考文献

1. Hou, Y. et al. Ageing as a risk factor for neurodegenerative disease.Nat. Rev. Neurol.15, 565–581 (2019).

2. Dulken, B. W. et al. Single-cell analysis reveals T cell infiltration in old neurogenic niches.Nature571, 205–210 (2019).

3. Almanzar, N. et al. A single-cell transcriptomic atlas characterizes ageing tissues in the mouse.Nature583, 590–595 (2020).

4. Moses, L. & Pachter, L. Museum of spatial transcriptomics.Nat. Methods19, 534–546 (2022).

BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）

BioART友情合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

近期直播推荐