肖哲曼教授 | 2024年偏头痛研究盘点：从机制到治疗的新发现

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关于偏头痛，2024年这些研究千万不能错过！

整理：Liny

2024年，偏头痛的相关研究持续成为神经科学领域的焦点。这种令人“头疼”的常见疾病，常常给人带来巨大的烦恼，尤其对儿童、青少年和女性影响深远。值得庆幸的是，过去一年的研究取得了令人瞩目的进展——从揭示发病机制到挖掘遗传背景，再到探索全新治疗靶点，为患者带来更多治疗希望。

值此辞旧迎新之际，我们有幸邀请到了武汉大学人民医院肖哲曼教授做客“心领神‘荟’-2024神经病学年度盘点”直播间，为我们解读并分享偏头痛领域的前沿研究成果，为这一疾病的治疗与管理带来了全新的视角与启示。

图1：肖哲曼教授作精彩讲课

偏头痛发病新机制：脑脊液流动机制

肖哲曼教授首先分享了2024年发表于Science的研究提出的一个全新观点：脑脊液流入直接激活三叉神经[1]。研究者利用钙成像、脑脊液示踪成像和MRI等技术发现，三叉神经节近中枢端因缺乏紧密屏障，脑脊液更容易进入神经节基底池，从而激活神经元。此外，研究表明皮层扩散性抑制（CSD）能够促进视觉皮层的细胞外溶质向三叉神经节流动，改变溶质的清除动态。蛋白质组学分析进一步显示，CSD后包括CGRP在内的七种蛋白质水平显著升高，而实验也证实CSD后脑脊液激活三叉神经节神经元活动。

同年，发表于Nature的研究论文[2，3]指出，CSD引起的脑功能“断电”在偏头痛中发挥了关键作用，并提供了中枢疼痛信号如何在外周产生效应的新视角。肖哲曼教授认为尽管这一机制存在争议，但为偏头痛的病理机制研究开辟了新的方向和可能性。

图2: 脑脊液流入直接激活三叉神经（图源讲者PPT）

偏头痛遗传：基因突变与非降钙素基因相关肽（CGRP）通路的新发现

▌1. 基因突变与偏头痛易感性的最新发现

2021年4月，一项发表在Lancet的研究[4]在家族性偏瘫性偏头痛相关通道突变的研究基础上提出了一些新的相关基因，包括NOTCH3、COL4A1和CSNK1D等。此外，TRESK通道（双孔钾通道）的突变也在偏头痛的电生理机制中占据重要地位。酪蛋白激酶相关研究进一步发现[5]，CK1δ基因突变会引起突触后神经重塑，增强突触前神经元的兴奋性，从而显著增加偏头痛的易感性。

图3：以偏头痛为特征的单基因疾病相关基因（图源讲者PPT）

▌2. 独立于CGRP的偏头痛通路新发现

2024年，多项研究聚焦于偏头痛中不依赖CGRP的发作通路。欧洲头痛年会的报告指出，阻断CGRP通路并不影响垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）诱导的偏头痛，这表明PACAP与CGRP是两个平行且独立的通路。同样，发表于Brain杂志的一项研究[6]提出腺苷（CNP）是一条独立的偏头痛发作通路，而ATP钾通道开放剂在偏头痛发作中也不受CGRP通路的影响。肖哲曼教授表示这些研究结果进一步支持了偏头痛可能涉及多条分子通路，为未来靶向治疗的开发提供了新的方向和可能性。

“阈值假说”再度引发关注

肖哲曼教授提到今年“阈值假说”重新成为偏头痛研究的热点。该假说认为，偏头痛是由于泛感觉通路的增强，导致神经系统的过度兴奋。研究表明，偏头痛患者在发作前，神经兴奋的阈值就已经开始下降；发作时降至最低点，而在发作缓解后才逐渐恢复正常水平。大脑在先兆期的活动变化，与各种诱因的叠加作用进一步降低阈值，从而更容易触发偏头痛发作。

2024年发表的一项综述[7]重新审视了“爱丽丝梦游仙境综合征”，这是一种与偏头痛相关的特殊先兆症状。患者会经历空间和时间感知的异常，比如感觉时间流逝过快或过慢，身体部位变得异常巨大或微小，甚至出现物体放大或缩小的视觉错觉。其中，B型视觉错觉（物体大小异常变化）最为常见。

图4: 偏头痛阈值假说（图源讲者PPT）

偏头痛治疗新靶点：从PACAP到离子通道的全新探索

肖哲曼教授强调今年偏头痛治疗的研究热点集中在PACAP单克隆抗体上[8]。除了这一靶点，小分子肽、阿片通路以及各种离子通道也进入临床试验阶段。尽管PAC1单克隆抗体的早期试验结果不理想，但PACAP单克隆抗体的Ⅱ期研究取得了阳性结果。此外，CGRP类似胰岛素受体和蛋白酶激活受体PAR-2通路的研究也在持续推进。与此同时，阿片受体因其较低的成瘾风险被视为潜在治疗路径，而在离子通道方面，BKCa通道和ATP钾通道引起了更多关注，不过部分关键数据尚未完全披露。

图5: PACAP引发偏头痛的机制（图源讲者PPT）

在CGRP相关治疗领域，肖哲曼教授表示加卡奈珠单抗疗效不优于瑞美吉泮，均显示出对发作性偏头痛患者预防性治疗的有效性；而阿托吉泮对既往治疗失败的发作性偏头痛患者有效；针对亚洲人群，艾普奈珠单抗减少每月偏头痛天数（MMD）及头痛影响测评量表（HIT-6）评分，且安全性良好。这些发现为CGRP相关治疗的区域化优化提供了重要参考。

偏头痛的精准治疗：个体化策略与新兴手段

关于偏头痛的精准治疗，肖哲曼教授认为虽然偏头痛精准治疗依然缺乏大规模研究，但一些新发现为临床实践提供了指导。

梅奥诊所发表的研究指出，高龄患者适合使用β受体阻滞剂或三环类抗抑郁药，尤其在合并高血压、焦虑、抑郁障碍时效果更佳，但需注意体重增加的副作用。对于BMI较高患者，托吡酯和加巴喷丁等药物因对体重影响较小而更受青睐，而肉毒毒素更适合低龄、睡眠过多、女性患者。CGRP单克隆抗体则对后枕部疼痛、痛觉超敏及难治性偏头痛患者疗效显著。

对于儿童患者的预防性治疗，普瑞巴林和托吡酯显示出显著降低发作频率的效果。针对耐药性偏头痛，强调减少急性期药物使用，增加预防用药，并结合生活方式干预（如减少卧床时间）。

此外，神经调控技术逐渐成为耐药性和难治性偏头痛的重要治疗手段，为患者提供了更多选择和希望。

偏头痛治疗的最新指南回顾

▌1.IHS偏头痛急性期治疗指南及偏头痛预防性治疗指南

肖哲曼教授介绍了2024年IHS发布的偏头痛急性期治疗指南[9]，提出17条实践建议，包括覆盖药物选择、疗效不足时的剂量调整、联合用药策略以及妊娠期、哺乳期、儿童和老年患者等特殊人群的个体化用药推荐。此外，在启动预防性治疗方面，指南提出每月头痛天数≥4天为适应证，疗效评估时间为治疗3个月后，口服药需持续至少6个月，非口服药需持续至少12个月，同时强调药物过度使用患者的管理策略。

图6: IHS偏头痛急性药物治疗指南（图源讲者PPT）

图7: IHS偏头痛预防性药物治疗指南（图源讲者PPT）

▌2.AHS立场声明更新

2024年美国头痛学会发表立场声明，靶向CGRP疗法可作为偏头痛一线治疗，有效，耐受性好，所减少的急性治疗成本及劳动力损失，可抵消部分药物成本。

▌3.中国偏头痛急性期治疗指南

2024年，中国发布了首个偏头痛急性期治疗指南[10]，结合本土实际对某些药物进行了调整，如降低对乙酰氨基酚的剂量。指南内容涵盖急性期药物选择、非药物治疗（如神经调控、针刺和生活方式调整），并对妊娠期、心脑血管病患者、儿童及青少年等特殊人群的治疗做出了详细建议，为国内偏头痛患者提供了更有针对性的治疗指导。

图8: 中国偏头痛急性期治疗指南

▌4.月经性偏头痛共识

2024年，中国发布了首个月经性偏头痛诊断与治疗专家共识[11]，针对月经性偏头痛的急性期治疗、短期预防性治疗和长期预防性治疗提出了明确建议。

肖哲曼教授在最后总结道，总的来说2024年的偏头痛研究在机制、遗传学和临床治疗方面取得了显著进展，为未来个体化治疗和新药研发奠定了坚实基础。多样化的新兴通路和靶点的发现不仅为患者提供了更多治疗选择，也为精准医学的发展提供了方向。

专家简介

肖哲曼 教授

• 教授、二级主任医师、博士生导师，科主任

• 中国医师协会神经内科医师分会疼痛与感觉障碍专委会委员

• 中华医学会神经病学分会头痛协作组组长

• 中华医学会心身医学分会心身眩晕协作学组副组长

• 中国研究型医院学会疼痛与感觉障碍专委会副主任委员

• 湖北省罕见病医疗质量控制中心副主任委员

• 湖北省医学会神经病学分会委员兼头痛学组组长

• 武汉市医学会神经病学分会委员兼头痛学组组长

• 以第一/通讯作者在Neurology, JNNP, J neurosci等期刊发表SCI论文40余篇，主持国家中医局重大疑难疾病项目及 4项国家自然科学基金

• 《中华神经科杂志》通讯编委，JHP编委，国家自然科学基金评审专家

参考文献：

[1].Martin Kaag Rasmussen et al.,Trigeminal ganglion neurons are directly activated by influx of CSF solutes in a migraine model.Science385,80-86(2024).

[2].Miryam N: What causes migraines? Study of 'brain blackout' offers clues. Nature 2024(0).

[3].Flora G: Daily briefing: Spinal fluid causes aural migraine pain, suggests research in mice. Nature 2024(0).

[4].Messoud A, Gisela M T, Mohammad Al-Mahdi A-K, Irene dB, Mi Ji L, Debbie L H, Laura H S, Nouchine H, Alexandra J S, Håkan A et al: Migraine: disease characterisation, biomarkers, and precision medicine. Lancet 2021, 397(10283).

[5].Suryavanshi P, Sawant-Pokam P, Clair S, Brennan K: Increased presynaptic excitability in a migraine with aura mutation. Brain : a journal of neurology 2024, 147(2):680-697.

[6].Pratyush S, Punam S-P, Sarah C, K C B: Increased presynaptic excitability in a migraine with aura mutation. Brain 2023, 147(2).

[7].Mira P F, Jasper M, Lucas H O, Kristin S L, Anke S, Paul T, Lars N, Jens P D, Daniel K, Uwe R et al: Alice in Wonderland Syndrome (AIWS): prevalence and characteristics in adults with migraine. J Neurol 2024, 271(8).

[8].Messoud A, Ravinder P, Melanie K, Elin L, Ioana F: A Monoclonal Antibody to PACAP for Migraine Prevention. N Engl J Med 2024, 391(9).

[9].Francesca P, Simona S, Hans-Christoph D, Messoud A, Haidar M A-K, Sait A, Rami B, Eric L, Andrea C, Min Kyung C et al: International Headache Society Global Practice Recommendations for Preventive Pharmacological Treatment of Migraine. Cephalalgia 2024, 44(9).

[10].中国医师协会神经内科医师分会: 中国偏头痛急性期治疗指南（第一版）. 中国疼痛医学杂志, 30(10):721-734.

[11].中华医学会神经病学分会头痛协作组: 月经性偏头痛诊断与治疗中国专家共识. 中华神经科杂志 2024.

本文审核专家：武汉大学人民医院肖哲曼教授

责任编辑：老豆芽

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