Nature重磅：大脑衰老加速10%？母亲的X染色体偏爱让女性更易老！

你是一个小小的，带有双X染色体的受精卵，从诞生的那一刻起，就承载着来自母亲和父亲的遗传信息。然而，为了胚胎的正常发育，你体内的每个细胞都会选择随机抽取一条X染色体关闭，只表达一条X染色体上的基因。

看上去公平，来自妈妈的X染色体和来自爸爸的共同竞争在各个细胞中的表达权，而人类身体总细胞数数以万亿记，怎么着也能打个“有来有回”，谁能想，这样的竞争背后，竟暗藏危机呢？

几天前，来自科研界顶流期刊Nature抛出了一个重磅观点[1]：随着年龄的增长，这种由母亲X染色体占主导地位的情况，会加速大脑的衰老，损害你的认知能力，让你更容易患上与年龄相关的神经退行性J病。

众所周知，在人类和其他哺乳动物的生育大戏中，含有X染色体的卵子与精子（含X或Y染色体）结合，受精卵将会根据被分配的染色体，分别表现为XX（雌性）或XY（雄性）。

所以，对于你是什么性别这事，全看性染色体如何搭配。也就不免得引出一个问题：受精卵的染色质分配。

具体来说，受精卵的染色质分配遵循以下步骤：

1. 受精过程

2. 染色质分配

3. 剂量补偿机制[2]（平衡染色体上的基因差异）4. 细胞分裂、染色质均等分离。

但看似完美无缺的步骤……其实暗藏一个玄机！

关键就出在这个剂量补偿机制上！为了平衡染色体上的基因差异，一个细胞只能激活来自妈妈或爸爸的X染色体中的一条，以确保每个细胞中只有一条X染色体在活跃状态。这种随机“休眠”的操作，就是所谓的X染色体嵌合现象。

图注：不同生物体为了平衡雄性和雌性之间X染色体基因表达而采取的多种剂量补偿策略

举个现实中的例子：玳瑁猫，它的黑色和金色基因都位于X染色体上，但就是这种“随机失活”现象，会导致雌性的玳瑁猫出现斑块状毛色，形成独特的外观。

图注：斑驳色的玳瑁猫

然而，不同于完全随机的抽奖，在某些情况下，X染色体会偏向于父母双方中的某一条X染色体。当绝大多数细胞中活跃的X染色体都来自母亲（即XmXm）时，就会发生X染色体偏斜现象（也就是斑驳的玳瑁猫变成了纯金&纯黑色）。

但，这份“母爱加成”不是一件好事，随着衰老进程，这种偏向于活化的母系X染色体（Xm）可能会对我们的认知能力下手，加速衰老！

为了探究这个神秘现象，科学家们亲手挑选了几只雌性鼠鼠幼崽（包括Xm偏斜小鼠），跟踪研究它们从嫩苗到老油条的“鼠生”全过程。

认知受损

通过经典认知检测方法Morris水迷宫实验，科学家们评估了年轻雌性鼠鼠（4-8个月大）的空间学习和记忆能力，在排除了焦虑对认知测试的干扰后，他们发现相比正常小鼠，Xm偏斜小鼠在训练后的24h还是48h内，均无法找到水中隐藏的平台，记忆表现显著受损。

图注：排除焦虑影响后，Xm偏斜给年轻鼠鼠记忆保持带来负面影响

而且，不仅年轻小鼠，为了展示母源X染色体在认知衰老中的动态作用，科学家们在小鼠的中龄、老龄阶段再次进行新一轮的认知测试实验（开放场测试、Y迷宫）。

图注：随着年龄增长，Xm偏斜依旧给鼠鼠带来认知影响（开放场测试）

结果无一例外：Xm偏斜小鼠在中年和老年阶段的遗忘指数直线上升，表明其随年龄增长，记忆力加速下滑，尤其在老年阶段（24-27月龄），表现最为严重

图注：随着年龄增长，Xm偏斜依旧给鼠鼠带来认知影响（Y迷宫）

加速大脑衰老

通过表观遗传时钟分析，研究人员还发现，Xm偏斜的小鼠，其海马区（掌管学习记忆、情绪调节与空间导航等功能）的衰老速度增加近10%。或许，Xm偏斜可能是通过影响特定脑区的衰老过程，进而影响认知功能，加速了大脑的生物学老化？

图注：母体X染色体偏斜加速海马区表观遗传衰老

进一步地，这种影响不仅在海马区整体有所体现，更是细化到了神经元这个层级。研究人员对比了年轻和老年小鼠海马区中表达XmXp（父染色体）的神经元，结果发现了一个惊人的差异：在老年小鼠中，Xm神经元的表观遗传年龄竟翻了一番，比Xp神经元高出整整一倍！

图注：母体X染色体偏斜加速海马区神经元表观遗传衰老

所以，究竟是哪一步出了问题？科研人员带着大大的问号，对鼠鼠的海马神经元进行分离后，通过一顿基因测序与定量分析，结果显示，Xm染色体上多个基因表现大规模的沉默现象！

特别是三个调控免疫应答和神经Y症的基因：Sash3、Tlr7和Cysltr1，相比正常神经元，它们在Xm神经元中的表达量简直低到谷底。

图注：年轻和老年小鼠中均存在基因沉默现象

为了验证母系X染色体上的沉默基因是否与认知障碍有关，研究者利用CRISPR激活技术，特异性激活了Xm鼠鼠海马区中Sash3、Tlr7和Cysltr1这三个基因的表达。

进行了为期16周的Morris水迷宫与新位置识别等认知实验后，科学家们发现，一旦激活老年鼠鼠中这些基因的表达，其游泳距离就会明显缩短，对新位置的停留时间则显著增加。表明其空间学习与记忆能力有了明显的提升。

图注：CRISPR激活沉默基因改善老年雌鼠认知功能

好消息不止一个，更令人兴奋的是，科学家们发现，上调的这三个基因，还能“牵一发而动全身”：海马区神经元的整体基因表达谱中，超过1200个基因（涉及神经Y症抑制、线粒体能量代谢增强及突触可塑性相关通路）的活跃程度都会发生变化。

图注：母源X染色体激活引发小鼠基因谱改变

也许，这些上调的基因可能会通过以上不同的代谢通路来重塑神经元表观-转录网络，从而协同改善老化的大脑，增强认知功能。正当派派满怀好奇地想继续深挖这些基因，是如何参与认知老化过程的时候却发现——本文的研究竟就这么戛然而止了？

派派不甘心，派派又去搜罗了相关资料，发现X染色体与衰老之间，还有很多没说清没道明的关系，就比如上述被迫失活的另一条染色体，随着年龄增长，它也会发生广泛的表观遗传学变化（例如DNA甲基化水平降低）[3]。

图注：女性X染色体在不同失活状态下年龄相关甲基化CpGs的分布

再或者，X染色体上的基因表达在衰老过程中会发生性别特异性变化，例如IL2RG、RAB9A等与免疫调节和蛋白降解途径有关的基因，在老年女性中表现出与认知衰退相关的独特表达模式，所以……在认知与衰老这块，貌似X染色体还是一个非常关键的角色？

同样的，不仅仅是女性，可别忘了，男性也有一个Xm染色体，他们的认知衰老过程是否也会出现类似的情况？这时候，Y染色体在认知能力上的潜在影响又该怎么算呢？看来要搞清楚染色体与认知衰老之间的问题，还有很长一段路要走……

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