一个“幸运突变”，抵挡阿尔茨海默病！《神经元》：叶克强团队揭示ApoE3 R136S突变的保护机制

▎药明康德内容团队编辑

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一，也是大家熟知的老年痴呆症中最常见的形式之一，中国目前约有1000万AD患者，AD也成为总死亡原因的第五位。随着病程的加重，AD患者不仅面临着记忆问题，还会出现行为和精神的异常。但目前AD的发病机制仍不清楚，也缺乏有效的治疗措施。

AD的主要病理特征是大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白的异常沉积，它们沉积形成的斑块导致了神经元死亡及一系列病理。而脑部最关键的载脂蛋白ApoE介导Aβ和Tau的传播，是AD发展的关键基因。人群中有3种常见的ApoE亚型（ApoE2、ApoE3和ApoE4），其中ApoE3是最常见的基因型，而ApoE4的携带者患AD的风险显著增高。越来越多的研究表明，ApoE和AD的风险与不同亚型的ApoE传播Aβ或tau的能力有关。

图片来源：123RF

2019年， 发现了一种特殊的ApoE3突变。在一个遗传性早发AD的家族中，由于携带PSEN1基因突变，家族成员大多在年仅40岁左右就确诊痴呆。但一位携带了两个APOE3 R136S（也称APOE3ch）突变基因的女性，直到70多岁才有轻微认知障碍，将认知衰退延缓了30年。进一步的研究表明，尽管该女性大脑中Aβ沉积较高，但Tau和其他神经变性改变却不明显。

此后，众多团队试图揭开让人逃过早老基因“诅咒”的保护性突变背后的机制。例如2023年的 就指出，小胶质细胞可能是APOE3 R136S发挥保护作用的关键：在APOE3 R136S小鼠的脑中，聚集在淀粉样斑块周围的小胶质细胞“开足马力”，高效地吞噬和降解了tau蛋白。

深圳理工大学生命健康学院教授、中国科学院深圳先进院研究员叶克强团队也在此前的研究中发现，ApoE3 R136S突变与Tau蛋白的结合能力远高于正常ApoE3蛋白，此外ApoE3 R136S与Tau的结合能够抑制天冬酰胺内肽酶（AEP）对Tau的剪切以及Tau的聚集。

近期，在一项发表于《神经元》（Neuron）期刊的研究中，叶克强团队深入探索了ApoE3 R136S保护作用的分子机制。研究指出，ApoE3 R136S与Tau蛋白的强力结合导致细胞不能有效摄取具有传播毒性的Tau蛋白，从而阻断Tau的传播，延缓AD进程。

在这项研究中，研究团队首先将实验扩展至了原代神经元。对于两组分别表达野生ApoE3与ApoE3 R136S蛋白的神经元，研究团队使用了Aβ预形成原纤维（PFF）或Tau PFF，结果表明与野生对照组相比，ApoE3 R136S同时抑制了神经元对Aβ PFF和tau PFF的摄取。

而使用AD病理进程的主要参与者——小胶质细胞替代原代神经元开展类似的实验时，情况有所不同：ApoE3 R136S促进了小胶质细胞对Aβ的摄取，但却抑制了小胶质细胞对Tau的摄取。

小胶质细胞被激活后向病变处迁移，通过分泌炎症因子来协调神经炎症。因此，接下来的研究进一步探索了Aβ或Tau聚集体存在时，ApoE3 R136S对炎症因子的影响。C/EBPβ是一种Aβ或炎性细胞因子激活的转录因子，可以调控AEP的转录并介导AD的病理。研究显示，ApoE3 R136S极大地抑制了C/EBPβ/AEP信号传导，并抑制了由Aβ或Tau聚集体引发、来自小胶质细胞的促炎因子，从而抑制炎症反应。

最后，作者使用AD小鼠模型和Tau病理小鼠模型验证了ApoE3 R136S的作用机制。结果，ApoE3 R136S显著抑制了小鼠脑部的C/EBPβ/AEP信号通路，减弱Tau蛋白病理，避免了Tau病理小鼠的神经丢失，显著改善了小鼠的认知功能。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

叶克强团队表示，这一研究揭示了ApoE3 R136S通过更强的结合Tau蛋白，抑制AEP对Tau的剪切及Tau的聚集，同时降低小胶质细胞对Tau的摄取和传播，从而缓解AD的发展。这一发现为未来进一步开发治疗AD的新方法提供了重要的理论支持。

深圳理工大学叶克强教授和美国埃默里大学Seong Su Kang教授为该论文的共同通讯作者，武汉大学人民医院副主任医师陈贵勤、中科院先进院助理研究员王蒙蒙为论文的共同第一作者。研究工作得到了多方的支持和合作。

参考资料：

[1] G.Q. Chen, M.M. Wang et al., ApoE3 R136S binds to Tau and blocks its propagation, suppressing neurodegeneration in mice with Alzheimer’s disease. Neuron (2025). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.12.015

本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝 转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。