Adv Sci 封面丨钱邦平/邱勇团队揭示强直性脊柱炎异位骨化新机制

强直性脊柱炎 (Ankylosing Spondylitis，AS) 是一种慢性炎症性疾病，脊柱的慢性炎症和病理性节段融合其显著的特征【1】。在疾病的早期阶段，炎症性疼痛占主导地位，而在进展阶段，脊柱逐渐呈“竹节状”改变；导致功能活动能力逐渐丧失，最终发展为脊柱强直和畸形，需要手术治疗作为唯一治疗方法【2】。目前，强直性脊柱炎患者的药物治疗主要侧重于症状控制。NSAIDS类、TNF-α抑制剂、IL-17抑制剂以及JAK抑制剂被认为是AS早期治疗“黄金窗口”中的主要药物【3】。然而，尽管它们在控制炎症、缓解症状和减缓疾病进展方面有效，但大多数患者在病理性新骨形成进展上没有获得满意的缓解。因此，理解AS异位骨化发生机制，深入探索AS患者韧带-骨互作不仅可以加深对异位骨化发生的理解，而且对于临床AS干预策略的研发也有重要指导意义。

近日，南京鼓楼医院钱邦平/邱勇/王开阳等人在Advanced Science(AS) 以封面文章的形式正式发表了题为Extracellular Vesicles Derived from Ligament Tissue Transport Interleukin-17A to Mediate Ligament-To-Bone Crosstalk in Ankylosing Spondylitis的研究论文。该研究解释了AS患者应用抑制剂可以短期改善炎症和异位骨化的形成，但不能长期阻止病理性新骨的发生的原因。炎症因子抑制剂的使用可以阻止 “配体-受体-通路”的激活；但无法阻止韧带组织囊泡（EVs）中的骨化因子（IL-17A等）通过胞吞作用直接进入胞内，避开“配体-受体-通路”途径促进成骨的发生。因此，AS患者韧带EVs中骨化因子干预缺失是导致强直异位骨化长期干预困难的焦点，联合抑制囊泡内吞可能给AS患者异位骨化的改善带来新希望。

AS异位骨化的潜在机制细节仍不清楚，病理性新骨形成和炎症之间错综复杂的相互作用仍然是此背景下的关键未解之谜。由于目前对AS的分子机制了解有限，涉及药物治疗或预防性干预的有效治疗策略仍然难以实现。这使得手术干预成为晚期患者和严重关节强直变形的唯一治疗选择。因此，需要更好地了解AS中病理新骨形成的机制，以进一步开发非手术治疗方法。据报道，与疾病相关的EVs及其内的蛋白和RNA在许多生物和病理过程中都是至关重要的参与者。来自外周血的EVs在不同情况下有助于免疫细胞激活，并影响AS中的疾病活动和严重程度【4】。此外，来源于脊柱韧带细胞和干细胞的EVs通过促进骨髓间充质干细胞和韧带的成骨分化促进后纵韧带骨化【5】。由于EVs参与各种炎症和骨化条件，而强直性脊柱炎是一种慢性炎症性疾病，因此有理由推测AS患者的韧带EVs可能参与AS病理新骨形成的进程。

研究人员利用鼓楼医院脊柱外科临床罕见病脊柱病理标本库，结合RNA-seq数据和生物信息学靶标预测和验证，阐明AS患者韧带组织中炎症的激活、成骨标志物的上调以及与Th细胞和巨噬细胞的免疫关联。对AS韧带组织EVs (LTEVs) 进行蛋白质定量分析，证明了与健康供体韧带组织EVs中的蛋白相比，AS-LTEVs中IL-17A的富集程度显著升高。另外，研究结果显示EVs中的IL-17A可以激活JAK-STAT3通路，从而刺激AS韧带中MMP14的表达，且MMP14的过度表达可导致间充质干细胞和其他细胞的骨架和机械信号传导发生变化。AS患者韧带部位干细胞的骨架和机械信号的改变可导致病理性新骨形成；抑制 IL-17A活性和EVs内吞作用可有效控制炎症和病理性新骨形成

总体而言，本研究首次揭示了AS韧带组织与骨组织间的相互作用，是韧带与骨组织的串扰导致AS发生病理性骨化的新证据。阐述了AS韧带组织EVs在病理性新骨形成的重要功能；为破译EVs在AS病理性新骨形成的机制提供了潜在干预靶标。

文章连接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406876

南京鼓楼医院钱邦平教授为本文论文通讯作者，王开阳博士第一作者。本文第一作者邮箱otho_wang@163.com, 欢迎感兴趣的学者互相交流学习。

制版人：十一

参考文献

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