四川
在生物医学领域中，如何实现药物的精准、高效递送一直是科学家们不懈探索的关键问题。近年来随着 DNA 纳米技术的飞速发展，为这一难题带来了新的解决方案。
近日，斯图加特大学第二物理研究所所长、马克斯普朗克固体研究所研究员 Laura Na Liu（刘娜），利用 DNA 折纸结构成功操纵了生物膜的结构和功能，可以更轻松地将大剂量的治疗药物递送到细胞中。相关研究成果在线发表于 Nature Materials，题为“Morphology remodelling and membrane channel formation in synthetic cells via reconfigurable DNA nanorafts”。
刘娜的主要研究领域之一是 DNA 纳米技术。她专门研究 DNA 折纸结构，即使用较短的、特制的 DNA 序列折叠的 DNA 链。其团队采用 DNA 折纸结构，作为可重构纳米机器人，可以可逆地改变其形状并在微米范围内影响周围环境。
在这项研究中，研究人员构建了一个由信号响应的 DNA 纳米筏、生物孔和巨型单层囊泡（GUV）组成的合成细胞模型。其中，DNA 纳米筏作为一种能够在纳米尺度上重塑的 DNA 结构，基于DNA 折纸设计；GUV 是一种简单的、细胞大小的结构，可以模拟活细胞。
通过相互作用，DNA 纳米筏对 GUV 形态施加了可逆的变形和恢复，将纳米尺度上 DNA 筏的构象变化转化为微观尺度上 GUV 的工程行为，以重塑其膜形状、穿孔脂质膜并调节货物通量。
具体而言，当 DNA 纳米筏与 GUV 孵育并达到平衡后，在“解锁 DNA 链”的作用下，DNA 纳米筏从近正方形结构转变为细长矩形结构，这一过程伴随着纵横比的显著变化。这会引起 GUV 膜的变形，令其从球形变为凹陷不平的形态。随后，“锁定 DNA 链” 的加入可使 DNA 纳米筏恢复到初始的近正方形状态。在这一过程中，GUV 重新变回球形。
为了构建由混合模块组成的细胞模型，研究人员选择细菌外膜蛋白 OmpF 作为生物孔，其孔径允许 <600 Da 的分子通过。重要的是，这些通道还可以根据需要进行可编程密封和门控。
在密闭酶级联反应实验中，大分子量的反应物通常在 GUV 生产过程中直接预先封装，或注入囊泡。研究人员利用合成通道和 OmpF 的不同尺寸和功能，不同的反应物被逐步运输到 GUV 中，从而实现对 GUV 内酶级联反应的高度时空控制。
值得注意的是，这些自组装的 DNA 纳米筏在 GUV 形态恢复过程中，能够与生物源性孔隙协同作用，穿透细胞膜，形成人工通道。这些通道尺寸较大，足以允许大分子量的物质（如高达约 70kDa 的蛋白质）通过。而且，这些合成通道具有可调控性，能够通过改变 DNA 纳米筏的构象实现按需密封。这一特性使得研究人员能够精确控制物质进出细胞，为药物递送提供了前所未有的精准度。
在活细胞中，大分子跨膜的进出主要受蛋白质孔的调节，而蛋白质孔通常难以设计，且尺寸范围很窄，最大可达 5 纳米。超越这一尺寸限制并克服蛋白质孔的一些限制具有深远的生物学和技术意义。该研究则无需通过蛋白质孔或通过底物特异性蛋白质转位酶进行复杂且协同的生物过程。相反，形成的合成通道可以促进大型生物活性物质的直接运输。
此外，鉴于 DNA 折纸的模块化，DNA 筏可以用不同的部分进行功能化，以准确识别和可编程穿刺患病细胞，从而激活细胞凋亡或控制合成细胞包裹治疗剂或细胞毒性药物的释放。研究人员设想，未来沿着这些方向开展的工作可以激发新的解决方案，解决细胞递送和释放大型生物实体（如蛋白质复合物、小型合成囊泡、治疗学和个性化医疗或细胞毒性药物）中未满足的瓶颈问题。
总而言之，这项研究为靶向药物递送开辟了新的前沿领域。DNA 纳米机器人作为一种创新的工具，为我们深入理解细胞行为和开发新型治疗策略提供了新的视角，相信在不久的将来，DNA 纳米机器人将在临床治疗中发挥重要作用，为人类健康带来新的福祉。
参考文献：
https://phys.org/news/2025-01-dna-nanorobots-artificial-cells-tool.html
https://www.nature.com/articles/s41563-024-02075-9
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