NEJM：5年用药一次，疗效维持10年！骨折风险降低44%，还能预防骨质流失

▎药明康德内容团队编辑

更年期女性面临超过50%的终生骨折风险。绝经后女性普遍存在骨密度下降，且这一过程在绝经前就已开始，之后平均每年下降0.5%~1%。中国《围绝经期和绝经后妇女骨质疏松防治专家共识》指出，绝经早的女性（45岁前），骨密度下降更快速，平均每年骨密度减少3%～4%。

流行病学研究已证实，低骨密度是骨折风险的重要预测指标，因此，预防绝经后的骨质流失或能有效降低晚年骨折风险。

唑来膦酸适用于预防原发性骨折。既往研究已表明，每年或每18个月静脉输注一次，唑来膦酸可降低骨量减少和骨质疏松人群的骨折发生率，并且在长达9年的治疗中显示出良好的安全性。唑来膦酸还具有作用持续时间长的特点——单次5 mg剂量对骨密度和骨转换的影响稳定，并且可持续作用超过5年。即使在停止治疗数年后，骨折风险仍然保持降低。然而，较低频率的唑来膦酸给药是否能预防绝经后早期女性的椎体骨折还需进一步验证。椎体骨折发生后，由于疼痛、卧床、活动减少，会促进患者骨量进一步丢失。持续的骨量丢失加上后凸畸形导致患者身体重心前移，使脊柱再骨折和其他部位骨折的发生率显著增加。

近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的一项研究结果证实，在处于绝经后早期的女性中，与安慰剂相比，在研究开始和第5年各使用一次唑来膦酸，以及只在研究开始时使用一次唑来膦酸，可分别降低其10年期间形态性椎体骨折的发生风险44%和41%，以不同频率使用唑来膦酸治疗的这两组参与者发生任何骨折的风险则分别降低了30%和23%。

文章指出，该研究数据表明，对于处于绝经后早期的女性而言，间歇性使用唑来膦酸可能是一种有效的骨折预防策略，为那些对未来骨折风险或骨质流失感到担心的女性提供了一种有价值的临床治疗选择。

截图来源：NEJM

这是一项为期10年的前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入了年龄为50~60岁（平均年龄为56.0岁）的1054例来自新西兰的处于绝经后早期的女性，加入研究时，其T评分都在-2.5分~0分区间（T评分≥-1表示骨密度正常），骨密度测量部位包括腰椎、股骨颈或髋部。研究评估了不同唑来膦酸治疗频率对于脊椎及其他部位骨折的影响。

参与者被按照1：1：1的比例随机分配为三组，分别接受以下治疗：

• 唑来膦酸-唑来膦酸组（352例）：在基线和第5年各接受一次5 mg唑来膦酸给药；

• 唑来膦酸-安慰剂组（351例）：基线接受5 mg唑来膦酸给药，而第5年接受安慰剂；

• 安慰剂-安慰剂组（351例）：基线和第5年均接受安慰剂。

参与者每6个月通过问卷报告骨折、不良事件及用药变化，并在基线、第5年和第10年拍摄脊柱侧位X光片。入组参与者中，1003例（95.2%）完成了10年的随访。

该研究的主要终点是通过脊柱X光片检查出的形态性椎体骨折（评估方法采用Genant's半定量法进行椎体形态变化及骨折的判定。根据评分标准，正常椎体评分为0分，边缘变形为0.5分，骨折评分为1~3分，分值越高表明骨折越严重。新发椎体骨折定义为评分至少变化0.5分，椎体高度从基线X光片减少至少20%，且最终评分达到1分或以上）。共有991例（94.0%）参与者至少进行了两次可评估的脊柱X光检查。分析结果显示：

• 在唑来膦酸-唑来膦酸组、唑来膦酸-安慰剂组和安慰剂-安慰剂组中，分别有22例（6.3%）、23例（6.6%）和39例（11.1%）的参与者发生了新的形态性椎体骨折。

• 与安慰剂-安慰剂组相比，唑来膦酸-唑来膦酸组参与者发生新的形态性椎体骨折的风险降低44%（RR，0.56 [95% CI，0.34~0.92；P=0.04]），唑来膦酸-安慰剂组参与者的该风险则降低了41%（RR，0.59 [95% CI，0.36~0.97；P=0.08]）。

从次要终点所包含的其余多项骨折指标来看：

与安慰剂-安慰剂组相比，唑来膦酸-唑来膦酸组参与者发生脆性骨折（定义为包括X光片显示的椎体骨折在内的任何骨折，但不包括脚趾、跖骨、手指、掌骨、颅骨或面部的骨折）、任何骨折和主要骨质疏松性骨折（定义为手腕、脊柱、肩部、髋部或骨盆的骨折）的风险分别降低了28%、30%和40%，而唑来膦酸-安慰剂组参与者的上述三个指标的风险则分别降低21%、23%和29%。

关于两个治疗组之间的效果差异，对于上述所有骨折类型，与唑来膦酸-安慰剂组相比，唑来膦酸-唑来膦酸组参与者的发生风险均显示出略微降低6%~17%的趋势（对应两组间RR，0.83~0.94），但统计学差异并不显著（RR的置信区间都非常宽）。

▲图A表示在随访10年期间新发形态性椎体骨折的女性比例，图B、图C和图D分别表示随时间推移脆性骨折、任何骨折和主要骨质疏松性骨折的累积发生率；红线表示唑来膦酸-唑来膦酸组，蓝线表示唑来膦酸-安慰剂组，灰线表示安慰剂-安慰剂组（图片来源：参考资料[1]）

研究其他次要终点包括骨密度和骨转换标志物的变化。

从三组的骨密度相较于基线的变化来看，从基线到第5年，唑来膦酸各组的腰椎和全髋关节骨密度处于缓慢增加趋势，从第5年到第10年唑来膦酸-唑来膦酸组的腰椎骨密度依旧处于增加趋势，全髋关节骨密度有所减少但仍接近基线水平，而唑来膦酸-安慰剂组的这两项指标骨密度也有所下降；从基线到第10年，安慰剂-安慰剂组的这两项指标骨密度一直处于减少趋势。其中唑来膦酸-唑来膦酸组的骨密度水平始终最高，唑来膦酸-安慰剂组次之。

第5年时，唑来膦酸各组的上述两项指标较基线的变化，相比安慰剂-安慰剂组高4.9%~6.6%。第10年时，唑来膦酸各组的上述两项指标较基线的变化，相较于安慰剂-安慰剂组高5.0%~8.8%；唑来膦酸-唑来膦酸组相较于唑来膦酸-安慰剂组则高2.4%~2.5%。

▲两种唑来膦酸方案对骨密度的影响：图A和图B分别表示腰椎和髋部骨密度（图片来源：参考资料[1]）

第5年时，安慰剂-安慰剂组的骨转换标志物（I型前胶原N⁃端前肽[P1NP]和I型胶原交联C⁃末端肽β-异构体[β-CTx]）保持稳定或增加 （标志物水平越高，代表患骨质疏松症的概率越高） ，但唑来膦酸各组的骨转换标志物均下降了约30%~40%。

唑来膦酸-唑来膦酸组在第10年时骨转换标志物仍然很低；唑来膦酸-安慰剂组的该指标在第5年后增加，但10年后仍低于基线水平。

▲两种唑来膦酸方案对骨转换标志物P1NP和β-CTx的影响（图片来源：参考资料[1]）

从安全性来看，在研究中观察到的不良事件很少，且研究期间未发生颌骨坏死病例，也未发生非典型股骨骨折事件。对于每种类型的不良事件，三组的发生率相似。

总之，该结果表明，通过低频率使用唑来膦酸治疗（在研究开始时和第5年给药），在试验开始后10年可有效预防处于绝经后早期的女性发生椎体骨折的风险和骨质流失。

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参考资料

[1] Bolland MJ, Nisa Z, et al., (2025). Fracture Prevention with Infrequent Zoledronate in Women 50 to 60 Years of Age. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa2407031.

[2] 中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会妇产科专家委员会与围绝经期骨质疏松防控培训部. 围绝经期和绝经后妇女骨质疏松防治专家共识 [J]. 中国临床医生杂志, 2020, 48(8):903-908.

[3] 中国康复医学会骨质疏松预防与康复专业委员会. 骨质疏松性椎体压缩骨折诊治专家共识（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(41) : 3371-3379. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210625-01436.

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