服用他汀期间肌痛、肌无力，CK升高，查了这个抗体明确诊断！

*仅供医学专业人士阅读参考

警惕这类严重的他汀相关性肌病

作者：蓝鲸晓虎

血脂异常是导致动脉粥样硬化的主要因素。随着我国对心血管事件一级和二级预防的重视程度增加，他汀类为首的调血脂药已成为各级医院最常开具的药物之一。据观察性研究估计，他汀类药物的肌肉相关不良反应非常常见，尤其在用药的早期阶段，其中绝大多数症状轻微，且在继续调整他汀治疗的同时随时间逐渐消退。然而，少数患者症状明显，且停用他汀后持续不缓解。遇到这类患者，临床应如何排查和处理呢？

53岁的王阿姨自前年退休开始就在家带刚出生的孙女，3个月前王阿姨发现自己手脚无力的症状越来越重，带孙女上楼时根本抱不动她，一开始以为是孙女长身体了，她没怎么在意，逐渐发展为做家务越来越力不从心，后来洗澡时甚至没法抬腿进入浴缸，给生活带来严重不便。王阿姨既往有“三高”（2型糖尿病、高血压和高脂血症）病史，近5年来规律服用阿托伐他汀20mg/d。

就诊时，王阿姨主诉肌无力症状以上下肢近端最严重，否认发热、寒战、皮疹和尿路症状等。

系统回顾：除新发的无力症状外无其他异常。双侧三角肌和髋屈肌肌力4/5，双侧肱二头肌、肱三头肌和小腿三头肌肌力5/5，触诊全身骨骼肌轻度不适‌。

‌初步实验室检查显示肌酸激酶（CK）、CK-MB和转氨酶显著升高（表1）。

表1.初始实验室结果

医生随即嘱咐停用阿托伐他汀，建议王阿姨转诊风湿科进行进一步评估和治疗。后续实验室检测显示抗核抗体1：160，抗3-羟基-3-甲戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMGCR）抗体强阳性、抗Smith/核糖核蛋白抗体阳性。

王阿姨被诊断为他汀诱导的免疫介导坏死性肌病。给予甲泼尼龙40mg肌注。更多实验室检查结果显示，红细胞沉降率正常，C反应蛋白正常，醛缩酶升高。患者开始服用霉酚酸酯500mg，每日2次，1个月后根据病情调整至1250mg，每日2次，直至终止激素治疗。

随访5个月期间，王阿姨的血清CK逐渐降低（图1上），同时醛缩酶和转氨酶也呈逐渐下降（图1下）‌。最后1次随访时，王阿姨报告整体肌肉无力有所改善，并继续暂停他汀治疗。

‌图1.停用他汀类药物治疗后（上）肌酸激酶、（下）醛缩酶和氨基转移酶水平随时间的变化趋势‌

免疫介导坏死性肌病的分型

他汀类药物的肌肉相关不良反应发生率约为10%-15%，绝大多数症状轻微，且在继续调整他汀治疗的同时会随时间逐渐消退[2]。免疫介导坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM）是一类较为罕见的自身免疫性炎性肌病，自身抗体攻击肌肉纤维，导致肌无力、疲劳和肌痛。根据肌炎特异性抗体的不同，可分为抗信号识别颗粒型、HMGCR型以及血清抗体阴性型3大类型。IMNM的诱因有他汀类药物、感染、肿瘤、结缔组织病，部分无明确病因可能与遗传易感性，如HLA-DRB1∗11:01和HLA-DRB1∗07:01等位基因有关[3]。

抗HMGCR（+）者多有他汀暴露史

HMGCR又称羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，是肝脏合成内源性胆固醇过程中的关键酶，也是临床常用的他汀类调脂药的作用靶点。近年研究显示，抗HMGCR抗体与‌IMNM相关，可作为其免疫学标志物。

绝大多数他汀有诱导的IMNM为抗HMGCR抗体阳性，但抗体阳性的患者中有1/3无他汀用药史，此类患者发病年龄更轻、预后更差。抗HMGCR抗体水平与患者临床症状存在显著相关性，即抗体滴度越高肌无力症状越严重，且抗体滴度随治疗后症状好转而下降[4]。

IMNM与自限性肌病的鉴别

IMNM患者最常出现的症状包括四肢近端肌肉无力、肌痛和疲劳，通常累及大腿后侧、大腿内侧和臀肌，但也有报告出现其他症状，如吞咽困难和呼吸衰竭。偶见皮肤受累，表现为各类皮疹。常见的实验室检查结果包括CK升高达正常上限10倍以上，肌红蛋白尿，血清转氨酶升高；肌电图呈肌源性损害；肌肉MRI显示下肢近端肌肉水肿[5]；肌肉组织活检可见以肌细胞坏死和再生为主，伴或不伴轻度炎性细胞浸润，肌细胞胞膜可见弥漫性或多灶性主要组织相容性复合物I（MHC-I）表达上调。

他汀类药物所致的抗HMGCR抗体介导的IMNM主要与自限性肌病区分:

• 自限性肌病常见于启动他汀治疗后早期（平均1个月），且发生率与给药剂量呈正相关，停药后平均2~3个月肌肉症状可完全消失，抗HMGCR抗体阴性。

• 抗HMGCR抗体介导的IMNM可见于他汀治疗后数年后，停药后CK水平仍持续升高；此外，没有数据支持IMNM的发生率会随着他汀累及剂量增加而升高 [6]。

IMNM的治疗原则

IMNM预后较大多数其他类型的肌炎更差。单纯应用糖皮质激素效果欠佳，常需联合应用免疫抑制剂如环磷酰胺、环胞霉素、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、利妥昔单抗等。早期应用静脉注射免疫球蛋白（IVIg）亦可改善临床症状，可作为IMNM的单药治疗方案[7]。患者临床症状和血清肌酸激酶水平降低后可逐渐减药，但减药过程应严密监测，多数患者需长期小剂量糖皮质激素维持治疗。

参考文献

[1].DeRon NG Jr, Fischer F, Lopez D, Brewer EC. Immune-Mediated Necrotizing Myopathy Manifesting after Five Years of Statin Therapy. Case Rep Rheumatol. 2023;2023:1178035.

[2].Abd TT, Jacobson TA. Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin Drug Saf. 2011;10(3):373-387.

[3].Mohassel P, Mammen AL. Anti-HMGCR Myopathy. J Neuromuscul Dis. 2018;5(1):11-20.

Yang HX, Tian XL, Jiang W, et al. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2019;51(6):989-995.

[4]. Werner JL, Christopher-Stine L, Ghazarian SR, et al. Antibody levels correlate with creatine kinase levels and strength in anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase-associated autoimmune myopathy. Arthritis Rheum. 2012;64(12):4087-4093.

[5].Landon-Cardinal O, Koumako C, Hardouin G, et al. Severe axial and pelvifemoral muscle damage in immune-mediated necrotizing myopathy evaluated by whole-body MRI. Semin Arthritis Rheum. 2020;50(6):1437-1440.

[6].Essers D, Schäublin M, Kullak-Ublick GA, Weiler S. Statin-associated immune-mediated necrotizing myopathy: a retrospective analysis of individual case safety reports from VigiBase. Eur J Clin Pharmacol. 2019;75(3):409-416.

[7].Mammen AL, Tiniakou E. Intravenous Immune Globulin for Statin-Triggered Autoimmune Myopathy. N Engl J Med. 2015;373(17):1680-1682.

为了解神经频道粉丝用户的阅读习惯和兴趣，提供更有趣、有用、有态度的内容，医学界神经病学频道欢迎大家动动手指完成以下的调研只要五秒钟哦！

责任编辑：老豆芽

*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。