Nature | 干预腺苷信号可增强转移性去势抵抗性前列腺癌对免疫阻断疗法的反应

撰文 | Qi

前列腺癌是最常见的男性恶性肿瘤，雄激素剥夺疗法（ADT） 最初可引起临床反应，但大多数晚期前列腺癌患者最终进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC） 并死于这种疾病。近年来，针对CTLA-4、PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂 （ICIs） 已被批准治疗多种癌症，但mCRPC患者对此疗法通常无反应。肿瘤微环境 （TME） 是促进多种恶性肿瘤免疫治疗耐药的关键因素，大量证据表明髓系细胞如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs） 和髓系抑制性细胞（MDSCs） 可通过多种机制介导前列腺癌的免疫抑制【1, 2】，这些细胞的丰度在ADT后显著增加【3, 4】，这意味着它们在mCRPC中具有驱动免疫治疗耐药的作用。尽管在临床前模型中，靶向髓系细胞已显示出增强ICIs疗效的迹象，但在实际的临床应用中并未显示出显著疗效【5, 6】。因此，需要进一步了解前列腺癌晚期高度富集的免疫抑制性髓系细胞，靶向其来增强免疫治疗的疗效。

2024年12月4日，来自美国加州大学的Lawrence Fong团队在Nature杂志上发表了一篇题为Evolution of myeloid-mediated immunotherapy resistance in prostate cancer的文章，他们通过对处于不同疾病阶段的前列腺癌患者肿瘤样本活检的分析发现SPP1高表达的肿瘤相关巨噬细胞 （TAMs） 随疾病进展富集，通路分析显示腺苷信号是SPP1hi-TAM介导的免疫治疗耐药的潜在机制，抑制腺苷受体A2AR可延缓CRPC的进展，并提高肿瘤细胞对PD-1阻断的反应，强调了SPP1hi-TAM作为治疗靶点和预测治疗效果的潜在生物标志物的重要性。

为了确定在疾病进展过程中起作用的免疫抑制性细胞，他们对不同阶段 （ADT初治局部非转移性、ADT敏感转移性、mCRPC） 的前列腺癌患者的肿瘤活检样本进行scRNA-seq，发现一组以SPP1高表达、免疫抑制分子程序上调、集落刺激因子-1受体 （CSF1R） 转录水平显著降低为特征的巨噬细胞亚群 （SPP1hi-TAM） 随疾病进展显著增加，此外，体外培养结果显示这群细胞以密度依赖的方式显著抑制T细胞增殖，且导致IFN-γ+TNF-α+ CD8+ T细胞的频率显著降低，提示SPP1hi-TAM可能是mCRPC免疫治疗耐药的潜在驱动因素。随后，他们分别用抗CTLA-4和抗PD-1抗体单独或联合治疗，或在治疗前将纯化的SPP1hi-TAM注入小鼠的CRPC瘤内，观察到后者会显著降低双抗联合疗法的疗效，且小鼠的总共生存率降低。

为了探究SPP1hi-TAM促进免疫治疗耐药性的机制，该团队进一步分析了人类和小鼠前列腺癌的scRNA-seq数据集，发现缺氧途径显著激活，已知缺氧可通过上调CD39和CD73促进肿瘤细胞外腺苷的积累，与腺苷受体A2ARs和A2BRs结合后可通过胞内cAMP启动下游免疫抑制信号传导，降低T细胞和NK细胞抗肿瘤活性【7, 8】。为了直接测试SPP1hi-TAM是否是通过腺苷抑制T细胞活性，他们将其与CD8+ T细胞在A2ARs的小分子抑制剂ciforadenant以及CD73的阻断抗体存在下共培养，这两种处理均会导致SPP1hi-TAM介导的T细胞抑制显著降低。基于此发现，他们随后检查了用ciforadenant治疗携带CRPC的小鼠是否可以改变体内的抗肿瘤反应，发现SPP1hi-TAM数量和CRPC生长都显著降低，将该抑制剂与抗PD-1抗体联合使用能增强CD8+T细胞的瘤内浸润并进一步抑制肿瘤生长。

综上，这项工作指出SPP1hi-TAM丰度可能作为免疫治疗效果的潜在生物标志物，而针对腺苷信号的干预可能代表了一种使mCRPC对免疫检查点阻断疗法更加敏感的潜在策略。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08290-3

制版人：十一

参考文献

1. Martori, C. et al. Macrophages as a therapeutic target in metastatic prostate cancer: a way to overcome immunotherapy resistance?Cancers14, 440 (2022).

2. Koinis, F. et al. Myeloid-derived suppressor cells in prostate cancer: present knowledge and future perspectives.Cells11, 20 (2021).

3. Calcinotto, A. et al. IL-23 secreted by myeloid cells drives castration-resistant prostate cancer.Nature559, 363–369 (2018).

4. Lu, X. et al. Effective combinatorial immunotherapy for castration-resistant prostate cancer.Nature543, 728–732 (2017).

5. Autio, K. A. et al. Immunomodulatory activity of a colony-stimulating factor-1 receptor inhibitor in patients with advanced refractory breast or prostate cancer: a phase I study.Clin. Cancer Res. 26, 5609–5620 (2020).

6. Siddiqui, B. A. et al. Immune and pathologic responses in patients with localized prostate cancer who received daratumumab (anti-CD38) or edicotinib (CSF-1R inhibitor).J. Immunother. Cancer11, e006262 (2023).

7. Ohta, A. & Sitkovsky, M. Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulation of inflammation and protection from tissue damage. Nature 414, 916–920 (2001).8. Ohta, A. et al. A2A adenosine receptor protects tumors from antitumor T cells.Proc. Natl Acad. Sci. USA103, 13132–13137 (2006).

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