“休眠”的HIV病毒库并不休眠，它在耗尽人体免疫系统的反击能力

在这张图片中，HIV颗粒（黄色）从受感染的T细胞（粉红色）复制。在服用抗逆转录病毒药物的人群中，受感染的细胞仍然会释放一些免疫系统可以检测到的病毒。这一发现推翻了几十年来的观点，即病毒库基本上是静止的，不影响免疫系统。

在服用HIV药物的人群中，病毒可能仍然耗尽T细胞，使其难以反击。

二十年来，HIV研究的主导观点一直是，抗逆转录病毒疗法有效地消灭了引起毁灭性感染的活性病毒，但留下了免疫系统似乎看不见的受感染细胞库 - 直到治疗停止。然后病毒又咆哮着回来了。

现在两项新的研究表明，这种病毒继续使免疫系统进行锻炼。一些受感染的细胞会产生一些病毒RNA和蛋白质，引发免疫反应，研究人员在近期的《Cell Host & Microbe》中报道。

虽然没有传染性，但这些受损的病毒颗粒似乎会削弱免疫系统。这一发现提供了一个可能的解释，说明当人们停止服用抗逆转录病毒药物时，是什么让病毒以如此旺盛的方式重新出现。

这两篇新论文“应该巩固这种范式转变，”

纽约市威尔康奈尔医学院的免疫学家R. Brad Jones说，他在同一期刊上合著了类似的观点。加州大学旧金山分校医学院的艾滋病专家史蒂文·迪克斯（Steven Deeks）指出：“没有人积极质疑活跃病毒库的存在，但在这里研究人员找到了证据，证明它实际上可能很重要。”

这些研究是治愈艾滋病病毒的更大努力中令人清醒的消息，因为结果表明免疫系统发现但未能成功地对病毒蛋白做出反应，即使病毒的复制被药物阻止。这使得“我们的工作更加困难，”Henry M. Jackson，马里兰州贝塞斯达军事医学促进基金会的免疫学家。但它也带来了一线希望，她说：新的发现为弄清楚如何使对艾滋病毒的免疫反应更有效提供了一条途径。

这两项研究都从接受艾滋病毒抗逆转录病毒治疗的人身上提取了血细胞，并寻找病毒活性的证据。病毒学家Mathieu Dubé及其同事使用荧光RNA探针在称为辅助T细胞的免疫细胞中寻找病毒基因，辅助T细胞是病毒的主要靶标。蒙特利尔大学医院研究中心的Dubé说：“我们运行了1000万个细胞，机器将检测出哪些细胞对艾滋病毒呈阳性，哪些细胞呈阴性。”然后，研究人员分析了感染的细胞，寻找病毒RNA和蛋白质的产生。

绿色和洋红色的斑点揭示了这些细胞核内HIV RNA的存在。新的研究表明，服用抗逆转录病毒药物的人体内受感染的细胞仍然会产生一些病毒，这些病毒会损害免疫系统对病毒的反应。

Dubé说，一个令人惊讶的是，大量的细胞产生病毒蛋白。“我们希望在几个细胞中看到一些自发表达，但不是在这么多细胞中。这些细胞实际上并没有制造新的完整的和有传染性的病毒；相反，“我们发现的大多数病毒被制造出来都是有缺陷的--我们称之为垃圾，”他说。另一个令人惊讶的是，即使是含有缺陷HIV基因的T细胞，例如那些缺失大量DNA的T细胞，仍然能够产生病毒蛋白质。

关键的发现是，这些垃圾病毒蛋白是一个大的生物学问题。“即使它们是有缺陷的，不会引发感染，它们仍然可以驱动免疫反应，”Dubé解释说。而且不是好的方式。

在一个健康的免疫系统中，某些T细胞会对病毒蛋白做出反应，变成专门的杀伤T细胞，能够攻击和消灭任何HIV感染的细胞。但Trautmann团队的研究表明，在艾滋病病毒感染者中，免疫细胞未能成为强效杀手。

她的解读：有足够多的病毒碎片漂浮在周围，使免疫系统运转不佳。她说，应该领导对病毒攻击的免疫细胞被要求跑完一个又一个马拉松，从来没有停止过。

新的研究结果确实提出了两种可能的策略来更好地治疗艾滋病毒感染者。一个是加倍努力，大幅缩小受感染细胞的储存库，这可能会减少有问题的病毒颗粒的产生。另一个是找出重振T细胞的方法，也许是通过应用成功的经验来增强对疾病的免疫反应。Deeks说，如果T细胞的能力更强，那么漂浮在周围的病毒蛋白可能会产生类似疫苗的效果，使免疫系统能够更有效地控制任何新的病毒产生。

但这两种策略都具有挑战性。“我们已经走了很长的路，但我们留下的问题是一个坚韧的问题，”Jones说。

参考来源：

M. Dubé . Vol. 31, Sept. 13, 2023, p. 1507. doi: 10.1016/j.chom.2023.08.006.et al. Spontaneous HIV expression during suppressive ART is associated with the magnitude and function of HIV- specific CD4+ and CD8+ T cellsCell Host & Microbe.
H. Takata . . Vol. 31, Sept. 13, 2023, p. 1494. doi: 10.1016/j.chom.2023.08.012.et al. An active HIV reservoir during ART is associated with maintenance of HIV-specific CD8+ T cell magnitude and short-lived differentiation statusCell Host & Microbe
A. Herrera and R.B. Jones. . Vol. 31, Sept. 13, 2023, p. 1427. doi.org/10.1016/j.chom.2023.08.013.Whack-a-virus: HIV-specific T cells play an exhausting gameCell Host & Microbe.