Nat Commun丨贾立军/王诗雯联合团队揭示CRL3-Keap1泛素连接酶介导致癌蛋白SRX降解调控结直肠癌进展新机制

结直肠癌是危害严重的消化系统恶性肿瘤，已跃居全球癌症发病率的第3 位。靶向治疗作为一种重要的治疗手段，为结直肠癌患者带来更高的生存获益。但目前有效的分子靶标和靶向药物仍严重不足，因此亟待阐明结直肠癌的发病机制并鉴定新型治疗靶点。蛋白稳定性调控在肿瘤发生发展中发挥重要作用，阐明重要致癌蛋白降解的分子调控机制是肿瘤研究领域的热点问题，并有望为肿瘤的治疗提供新的干预靶点和治疗策略。

2024年12月3日，南京中医药大学贾立军教授、华东医院王诗雯副研究员合作在Nature Communications上在线发表了题为CRL3Keap1 E3 ligase facilitates ubiquitin-mediated degradation of oncogenic SRX to suppress colorectal cancer progression的研究论文。该研究发现Keap1泛素连接酶可以靶向致癌蛋白SRX发生泛素化降解，而Keap1在结直肠癌中的常见突变失活可诱导SRX积聚，进而通过激活AP1/MMP9通路促进结直肠癌进展。

CRL （Cullin-RING ligase） E3泛素连接酶是细胞内最大的多亚基泛素连接酶超家族，是由Cullin蛋白、RING-finger蛋白 （RBX1/RBX2） 、接头蛋白及底物识别蛋白组成的多亚基复合物，广泛地促进经泛素-蛋白酶体系统介导的底物降解，进而调控细胞的增殖、分化、发育和代谢等诸多生物学过程。研究发现，CRL E3泛素连接酶的功能失调可通过稳定其下游致癌底物来促进肿瘤进展，但其潜在机制仍有待阐明。

团队利用蛋白质组学等技术，在结直肠癌中鉴定到CRL3Keap1为致癌蛋白SRX （硫氧还蛋白-1） 的CRL E3泛素连接酶，Keap1能够特异性地结合并促进SRX在第61位赖氨酸处发生泛素化降解。Keap1的失活将导致SRX的积累，进而通过激活AP-1/MMP9通路促进结直肠癌的增殖和转移。此外，通过构建小鼠皮下瘤模型、小鼠尾静脉转移模型和小鼠原位移植瘤模型，进一步证实靶向Keap1可通过阻断SRX降解促进小鼠体内结直肠癌进展。

Keap1作为经典的E3泛素连接酶，既往研究报道其主要通过Kelch结构域与底物结合进而发挥泛素连接酶功能。有趣的是，团队首次发现了Keap1通过其BACK结构域结合SRX，从而调控其泛素化降解。深入研究发现，BACK结构域内的结直肠癌相关Keap1突变体L223M、C257Y和L291M与SRX结合能力减弱，导致对SRX的调控失常，反而促进了结直肠癌的转移。

团队通过分析136例结直肠癌组织和128例正常组织中的SRX表达水平，发现SRX在结直肠癌组织中高表达，并与患者预后不良显著正相关。随着SRX表达水平的增加，结直肠癌患者更容易发生淋巴结转移。相关性分析发现，Keap1在肿瘤组织中的低表达与SRX高表达显著负相关，并且Keap1低表达与结直肠癌患者较差的总生存期 （OS） 和无复发生存期 （RFS） 有关，提示Keap1对SRX表达的负向调控显著影响结直肠癌患者的临床结局。

综上，该研究阐明了Keap1泛素连接酶失活导致SRX积累促进结直肠癌进展的分子机制，证实了Keap1-SRX轴在调控结直肠癌进展中的重要作用，该发现有望为靶向SRX的抗结直肠癌的治疗提供科学依据和药物研发靶点。

华东医院朱峰为论文第一作者，南京中医药大学贾立军、华东医院王诗雯为论文通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54919-2

制版人：十一

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