全球1.9亿患者刚需！和其瑞子宫内膜异位症新药直击痛点，2期进展积极

1.9亿人口的病痛迎来全新解法。

近日，和其瑞医药（南京）有限公司（下称“和其瑞”）宣布，公司针对HMI-115在中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛女性患者中，开展的一项2 期研究中期分析结果积极。其中，HMI-115是一款靶向泌乳素受体（PRLR）的单克隆抗体，具有全球首创的治疗机制；公司计划快速推进全球3期试验，以便患者能够尽快开始从HMI-115治疗中受益。

子宫内膜异位症，也称内异症。子宫内膜原本生长在子宫腔内，每个月随着经血排出体外。内异症，就是子宫内膜在月经期间没有正常排出，而是异位到了身体其他部位。这是一种慢性疾病，伴有严重的、影响生活的痛经、排便痛和/或排尿痛、慢性骨盆疼痛、腹胀、恶心、疲劳等，有时还伴有抑郁、焦虑和不孕。

然而，子宫内膜异位症目前尚无已知的完全治愈方法，治疗通常以控制症状为目标。此外，子宫内膜异位症的早期诊断和有效治疗十分重要，但受限于医疗条件、患者教育、社会认知等因素，在多数时候，患者都难以获得早期诊断和有效治疗。以国内为例，部分患者直至察觉不孕不育时，才得到确切诊断；更年轻的患者忍受了长期疼痛，还容易因误诊耽误及时治疗。

而子宫内膜异位症的影响群体——根据世界卫生组织（WHO）最新统计——为全球大约10%（约1.9亿）的育龄妇女和女童。据麦肯锡2024年报告最新数据，子宫内膜异位症全球市场规模约为2000亿美元。

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赛道呼唤源头创新

近十年来，国内医院中确诊子宫内膜异位症的年轻女性变得越来越多，原因与病因一样不明，仅猜测是与女性整体育龄时间延迟、饮食结构的变化、现代社会的压力有关。然而，尽管国内外对子宫内膜异位症诊治有了新的认识，强调内异症作为慢性疾病，需要早诊早治、综合治疗、长期管理但一些关键的问题，如“本该随着经血排出体外的子宫内膜组织，为什么会异位到子宫外的其他部位？又究竟如何发生异位？”学界中至今未有准确的定论。

这也成为子宫内膜异位症新疗法开发的一大难点。

当前的理论仅能解释部分病变出现的机制。植入理论一直在科学文献中占据主导地位，指出某些病变可能与经血通过输卵管逆流有关。子宫内膜异位症患者的子宫内膜细胞以异常状态附着在腹膜上。然而，这一理论当前却无法解释先天性无子宫妇女、青春期少女或罕见的男性子宫内膜异位症。显然，子宫内膜异位症细胞并不只是从子宫移植到腹部的细胞，子宫内膜异位症病灶的出现还涉及其他机制。

还有一些可能是正常细胞（移行细胞）转化为子宫内膜异位症细胞的结果。这一理论可以解释卵巢出现子宫内膜异位症囊肿以及盆腔出现病变的原因。

而根据穆勒氏病理论，其他病变可能起源于胚胎残留物。这一理论可以解释为什么子宫后方和子宫骶骨韧带上的子宫内膜异位症病变发生率高，而卵巢、乙状结肠、阑尾或横膈膜上的子宫内膜异位症病变发生率却不高。此外，最近的一种理论强调正常子宫内膜细胞发生的表观遗传学变化，认为这种变化是腹腔内子宫内膜异位症病变出现的原因。

近年来，在子宫内膜异位症的治疗领域，全球范围内最重要的进展之一是GnRH（促性腺激素释放激素）拮抗剂的开发，其中具有代表性的药物是艾伯维的恶拉戈利钠（Elagolix），是首个用于中重度子宫内膜异位症治疗的GnRH拮抗剂，于2018年在美国获批上市。此外，辉瑞/Myovant口服GnRH受体拮抗剂relugolix也在市场上取得了不错的销售成绩。然而，在孕激素赛道上，唯散宁虽在中国、日本及欧洲部分国家获批，但尚未获得FDA批准。

尽管取得了这些进展，但当前的治疗方案仍存在诸多挑战。一线治疗主要是便宜的口服避孕药，但效果一般，且有约三分之一患者不应答（可能与孕激素受体变异有关）。此外，口服避孕药虽然副作用相对较少，但仍有局限性，类似红斑狼疮治疗中使用的糖皮质激素，尽管便宜但副作用显著，促使业内开发更先进的生物制剂。

另一个常用的老药是GnRH激动剂，如亮丙瑞林等，但这类药物也存在副作用，且在治疗期间会导致不孕。此外，现有的激素类药物还存在其他副作用，如心血管风险、突破性出血、骨质疏松和抑郁等。尤其是骨质疏松和抑郁。其中，骨质疏松的恢复很慢，有些甚至不可逆；而抑郁则会严重影响患者的生活质量，违背慢病治疗的原则。

最新的GNRH拮抗剂虽然能有效缓解疼痛，但也会更严重地抑制雌激素，导致更严重的抑郁。因此，尽管疼痛得到了缓解，但患者的心情并没有明显改善。同时，由于一系列副作用，这些药物无法长期使用，且并未纳入医保。

鉴于这些局限性，中国的顶级专家，如子宫内膜异位症研究领域的权威，中国工程院院士、北京协和医院妇产科名誉主任郎景院士、陈子江院士以及协和医院朱兰主任等，均指出一种创新的非激素疗法迫在眉睫。与此同时，在国内，生育是一个大问题，因此不影响受孕的治疗方案尤为重要。

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患者等待的创新药HMI-115

和其瑞于2018年由北京大学分子医学研究所所长、北京大学未来技术学院院长肖瑞平教授创立。2019年4月8日，和其瑞与拜耳就开发与产业化靶向泌乳素（PRL）受体的单克隆抗体——HMI-115签署一项全球独家许可协议。依照许可协议，和其瑞医药将基于拜耳的知识产权，在全球开展靶向泌乳素受体的全新抗体的开发和产业化。值得一提的是，这是拜尔在160年历史中，唯一一次把全球权益给一家中国biotech。

泌乳素（Prolactin，简称PRL，又叫促乳素或催乳激素）是一种由垂体前叶腺嗜酸细胞分泌的蛋白质激素。主要作用为促进乳腺发育生长，刺激并维持泌乳，还有刺激卵泡LH受体生成等作用。

从临床角度来看，泌乳素作为一种激素，其主要作用相对明确且有限，最为显著的是促进泌乳。然而，由于人体需要泌乳的时间相对较短，以子宫内膜异位症疼痛患者为例，一旦怀孕，由于母体自然分泌大量孕激素，患者疼痛感会消失，并一直延续到新生儿出生及断奶。这意味着，在需要泌乳的期间，患者并不会感到疼痛。

从分子生物学角度来看，泌乳素通道的激活会促进异位子宫内膜细胞的增殖，导致病灶扩大，并激活免疫系统引发炎症。此外，泌乳素的激活还会敏化痛感神经，使得原本不感到疼痛的刺激变得疼痛难忍。因此，阻断泌乳素受体可以阻断以上三条激活通路，从而逆转子宫内膜异位症的病理学过程。

当前，已有研究发现泌乳素具有不少新的作用。尽管最早时被认为与某些生理过程无关，但如今已发现它类似于炎症因子的作用，尤其是在身体承受较大压力时，泌乳素通道会被激活。例如，大量运动、心情不好或有压力等情况下，泌乳素的作用就会变得明显，因此也被称为“压力激素”。然而，如果泌乳素水平过高，会引起一系列问题，如女性闭经、抑郁等，男性则可能出现性功能障碍。因此，阻断泌乳素受体比其过度活跃更为有利。

而HMI-115的主要作用机制正是在于阻断泌乳素受体，从而抑制泌乳素信号通路。值得一提的是，患者怀孕及哺乳期间无需使用HMI-115，等到哺乳期（即新生儿断奶）后，如果患者疼痛复发，再开始使用该药物，从而完美避开了泌乳及大部分怀孕的时间。

这也是为什么HMI-115在临床试验中未发现很多副作用的原因，因为它并不干扰正常的生理活动。2024年10月，HMI-115已被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）纳入突破性治疗药物品种名单（BTD），拟定用于治疗子宫内膜异位症相关的中重度疼痛。

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2期数据积极，上市迫近

这种源头创新的机制，带来了积极的临床数据。

近日，和其瑞宣布针对HMI-115在中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛女性患者中，开展的一项2期研究中期分析结果。

该2期研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，用于评估HMI-115 在12 周治疗期内对中度至重度子宫内膜异位症相关疼痛女性的安全性和有效性。该研究在142 名包括美国、波兰和中国的女性患者中开展，中期研究显示：

• 与基线相比，240 mg q2w 组的平均痛经疼痛评分降低了 42%。

• 平均非月经期盆腔疼痛评分降低了 50%。

• 大多数患者报告月经正常。

• 没有报告典型的围绝经期症状。

• 骨矿物质密度和性激素水平（包括雌二醇、LH、FSH 和孕酮）没有显著变化。

和其瑞CEO陈曦先生还分享了临床实验中其他的积极反馈。他提到，无论是中国、波兰还是美国的研究者，都对HMI-115表示了高度认可。102名受试者中，仅有两人因个人原因脱落，远低于其他同类药物高达25%的脱落率。这一结果进一步证明了HMI-115的有效性和患者接受度。

陈曦先生特别强调，HMI-115的临床试验中，患者没有报告抑郁相关的不良反应，表明患者在接受治疗后能够保持良好的心理状态，这恰恰是治疗疾病、尤其是慢性疾病成功的最重要标准之一。

此外，HMI-115支持每两周一次的皮下给药。一方面，与胰岛素类似，这一较为考究的给药方式避免了“药片的负担”（患者每日需要口服的药片过多）；另一方面，两周一次的频次又让HMI-115更接近长效药物，符合慢病疗法的发展大趋势。

由此，HMI-115的出现不仅解决了现有药物的痛点，还以其显著的疗效和较低的副作用赢得了医生和患者的青睐，并再次证明了源头创新在推动医药行业发展中的重要作用。

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与其他领域相比，女性疾病特别是女性慢性疾病治疗领域受到的关注要更少，目前仍有大量未满足的临床需求，且临床试验推进中面临的挑战也比想象中复杂。

病人招募就是初期面临的一大难题。以国内为例，团队在前几个月投入了大量时间，一方面启动了众多研究中心，另一方面则需要说服研究者接受这种新机制的药物。由于HMI-115创新性较强，一开始的招募进度相对缓慢。

此外，女性临床试验的复杂性远高于男性。例如，疤痕体质的患者在注射后可能会出现注射部位反应，影响美观，导致一些潜在病人不愿参与试验；已婚的患者在决定是否参与试验时，往往会征求配偶意见，而对方出于保护家属的意愿，可能会劝阻她们参与。

幸运的是，病人招募有了初步进展，研究者们开始利用自己的社交网络影响力，鼓励病人加入临床试验。妇科病人与医生之间的信任关系特别重要，这样的信任关系和安全感建立后，会吸引更多病人参与试验。研究中心成功招募到合适病人，病人感受到疗效后，研究者会增强信心，吸引更多病人参与。对此，陈曦先生评价道：“这种效应就像飞轮效应一样，起初转动缓慢，但持续推动后，飞轮会自动加速旋转。”

随着2期积极数据的披露，HMI-115的3期临床也在有条不紊的推进中，距离正式上市再近一步，1.9亿人口的病痛将迎来全新的可能。

目前和其瑞医药团队正在寻找新一轮融资与商业合作伙伴，如果您对和其瑞医药的产品HMI-115感兴趣，请与我们联系。

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