Advanced Science |哈兽研/山东第一医科大综述病毒弱毒疫苗的历史与未来

近日，中国农业科学院哈尔滨兽医研究所与山东第一医科大学科研团队（汤艳东/李玉明/蔡雪辉/尹鑫）合作在Advanced Science杂志发表关于病毒弱毒疫苗的历史与未来的综述文章，题为Viral Live-Attenuated Vaccines (LAVs): Past and Future Directions。该文入选为该期编辑推荐文章（Editor’s Choice）。

近年来，新发病毒性传染病的暴发频率逐年增高，严重威胁着人类与动物健康以及社会的稳定运行。例如，2018年以来，一场致命的非洲猪瘟疫情重创我国及全球养猪业，猪肉供给失调，价格暴涨，严重影响了人民群众的日常生活；再如，2020年初暴发的新冠肺炎疫情席卷全球，全球发展态势也因此发生了巨大变化。众所周知，疫苗免疫是传染病有效防控的重要手段，且弱毒活疫苗（LAVs）仍是当前最为有效且应用最为广泛的疫苗种类。传统的LAVs涉及将高致病力的病毒在新宿主中适应传代、连续的细胞系传代或使病毒处于不适应的环境（如冷适应等）中传代培养，直至适应新的宿主或环境。在这一病毒定向进化的过程中，最终定向培育的疫苗株其免疫原性保留不变，但对本源宿主的致病性降低。本文以中国农业科学院哈尔滨兽医研究所为代表的老一辈科学家研制的牛瘟弱毒疫苗、马传贫弱毒疫苗、猪瘟兔化弱毒疫苗等论述主体，着重阐述了传统动物适应型和冷适应型LAVs的研究历程，并从病毒生命复制周期的角度来解析了弱毒疫苗的致弱机制。最后，结合当前新技术和新理论的突破，提出了未来下一代LAVs的研发方向。

在人类历史上，通过疫苗免疫仅成功消灭了两种病毒性疾病。其一为天花病毒，在1980年绝迹。其二是牛瘟病毒。牛瘟病毒在人类发展史种扮演了举足轻重的角色，许多重大历史事件均与牛瘟相关。例如：世界动物卫生组织（OIE）成立的直接原因就是因1924年欧洲爆发的牛瘟。而联合国粮农组织在1945年成立之初的主要任务也是应对全球牛瘟疫情。日本第一个农学院（现在东京大学的农学院，1878年成立），欧洲第一所兽医学院（1761年在法国里昂成立）也都因牛瘟而设立。

牛瘟病毒是单股负链 RNA 病毒，属于副粘病毒科麻疹病毒属成员，但其仅感染偶蹄目动物，如家牛、水牛、鹿、羚羊、猪、长颈鹿等。该病毒主要通过直接接触、饮水和呼吸等途径传播。人类和牛瘟对抗了数千年，直至疫苗的出现，才看到打赢牛瘟阻击战的曙光。本文首先介绍了由中国农业科学院哈尔滨兽医研究所主导的中国牛瘟弱毒疫苗的研发历史。

图1.牛瘟弱毒疫苗的研发历程及其适应新的宿主的毒力变化

20世纪50年代，我国使用绵羊化兔化牛瘟弱毒疫苗对青藏高原地区的数十万头牦牛进行免疫接种，有效控制了牛瘟在藏区的大规模流行。随着疫苗的大规模使用，牛瘟在我国牛群中逐渐消失，我国于1956年宣布消灭了纠缠了数个世纪的牛瘟。值得一提的是，直至2011年6月28日，联合国才宣布牛瘟病毒在全球范围内被根除。我国牛瘟的消灭比联合国宣布全球牛瘟的根除早了半个多世纪！这是人类第二次在地球上彻底清除某种疾病，直到现在，人类依然在消灭第三种疾病的艰苦征程中。

随后，文章系统总结了中国首创的马传染性贫血病毒（简称“马传贫”）弱毒疫苗的研发历程。马传贫病毒是一种逆转录病毒，变异较快。当时，许多国家不惜投入大量的人力、物力、财力，尝试了灭活、弱毒等多种技术路线，试图研制出预防该病的有效疫苗，却毫无成效。欧美科学界当时都认为马传贫疫苗是不可能成功研发的。中国农业科学院哈尔滨兽医研究所在以沈荣显院士为代表的老一辈科学家的坚持不懈努力下，走出了中国特色的马传贫疫苗研发之路，成功研发了马传贫弱毒疫苗。这一举世瞩目的科学创举，不仅为中国马传贫的防治作出了突出贡献，也是慢病毒疫苗研究史上的一座丰碑。该项成果于1983年获国家发明一等奖。迄今为止，该疫苗仍然是世界上预防马传贫病最有效的疫苗。

图2.马传贫弱毒疫苗的研发历程及其毒力变化

同时，本文也概述了猪瘟弱毒疫苗，流感冷适应疫苗的研究历史。并从病毒复制周期的角度解析病毒传代适应过程中的致弱机制。最后，本文尝试性指出了下一代新型LAVs的发展方向。

图3. LAVs的致弱机制总结

谨以此文献给为中国动物疫病防控事业做出巨大贡献的老一辈科学家！向陈凌风先生、程紹迥先生、沈荣显院士、袁庆志先生、胡祥壁先生等为代表的老一辈科学家致敬！该研究得到十四五国家重点研发计划“濒危与青藏高原动物疫病防控技术研发与应用”的支持（项目编号2023YFD1801300），在此一并感谢。

相关文章链接如下：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407241。