范例领航 | 曲帕双靶经治HER2阳性晚期乳腺癌年轻患者，德曲妥珠单抗二线取得长期获益

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34岁年轻HER2阳性晚期乳腺癌伴脑、骨等多发转移患者的治疗历程，晚期一线曲帕双靶联合化疗后进展，晚期二线德曲妥珠单抗争取长期获益，二线PFS已超过16个月。

本病例患者初诊为双侧乳腺浸润性导管癌IV期伴淋巴结、骨、脑转移，cT4N1M1，LuminalB型，HER2阳性，行全脑放疗后进行解救治疗。 晚期一线进行曲帕双靶联合多西他赛化疗，6周期疗效评估疾病稳定（SD），后双靶向维持治疗。 后患者出现颅内外进展、新发脊膜转移，一线无进展生存期（PFS）为10个月； 晚期二线使用德曲妥珠单抗治疗至今，脊膜、脑转移灶显著缩小，控制时间长，晚期二线PFS＞16个月，并仍在持续获益中。

病例简介

34岁女性患者，无家族史，2017年行子宫良性肿物切除术。

诊疗经过

入院查体

2022年6月，患者自述发现左乳头凹陷，双眼视物重影并进行性加重；无明显头晕、头痛等

2022年7月，查体发现左乳肿物，大小约2.5cm，活动度欠佳，左乳头内陷，无压痛，无乳房局部皮肤破溃红肿，皮肤无变薄，皮下未见扩张静脉，无乳头溢液。

辅助检查

2022年8月1日，外院行乳腺超声示：右侧乳腺外上象限2点，大小约23*20*22mm，考虑恶性肿瘤（MT），双侧腋窝见肿大淋巴结。

乳腺超声示，左侧乳腺多发实质性团块：较大范围之一位于外上象限，大小约51.9×29.0×46.9mm，延伸至乳头，拟BI－RADS 5类，右侧乳腺12-1点回声减低区：大小约22.7×15.2×17.0mm，拟US-BI-RADS 4B类；双侧腋窝见低回声数个，右侧之一约：25×10mm，左侧之一约：17×10mm，部分淋巴门结构不明显，双侧锁骨上未见明显异常肿大淋巴结。

乳腺MRI增强示，左乳多区域分布肿块及非肿块强化，累及乳头，拟BI-RADS 5类；右乳上部前缘至右乳头水平乳晕后区多发聚集强化灶及强化结节，拟BI-RADS 4B类。双侧腋下多发增大淋巴结。左内乳淋巴结显示。附见：胸骨局部异常强化。

2022年8月10日，双乳肿物穿刺&双侧腋窝淋巴结穿刺示左乳浸润性导管癌，II级，免疫组化：ER（80%+），PR（80%+），HER2（3+），Ki67（约40%+）；右乳少量浸润性癌成分，II级，免疫组化：ER（60%+），PR（5%+），HER2（3+），Ki67（约5%+）。

2022年8月13日，PET-CT显示，淋巴结、骨、脑转移可能。头颅MR示，颅内多发占位，拟转移瘤。

图1. 患者影像学资料

患者诊断为双侧乳腺浸润性导管癌，ER+，PR+，HER2（3+），LuminalB型（HER2阳性），初发IV期，cT4N1M1，伴淋巴结、骨、脑转移。

解救治疗

2022年8月29日-2022年9月13日行全脑放疗，30Gy/10Fx；地舒单抗 q28d行骨转移治疗。

图2. 脑转移灶影像学资料

晚期一线治疗

2022年9月22日，接受曲帕双靶联合多西他赛化疗。

2023年1月9日、2023年3月9日疗效评估为SD。

2023年3月11日-7月1日，接受曲帕双靶维持治疗（患者拒绝内分泌治疗）。

2023年7月20日，出现颅内外进展、新发脊膜转移，疗效评估为PD。晚期一线PFS为10个月。

图3. 晚期一线治疗的影像学资料

晚期二线治疗

2023年7月26日使用德曲妥珠单抗 380mg q3w治疗至今，各中枢神经系统转移灶均缩小，疾病控制良好。

图4. 晚期二线治疗的影像学资料

截止目前，晚期二线PFS＞16个月，并仍在持续获益中。

专家点评

脑转移人群中，德曲妥珠单抗可取得较好的获益

脑转移一旦发生，患者病情会迅速恶化，并且由于血脑屏障（BBB）的限制，系统性治疗药物难以起效，这极大地增加了治疗的难度，并导致患者的预后普遍较差，生存时间明显缩短。有数据表明，乳腺癌不伴脑转移的总生存期（OS）仅约1年[1]。ADC药物的出现可为脑转移患者带来新的希望。DESTINY-Breast01、02、03研究的汇总分析结果表明，在稳定性脑转移患者群体中，德曲妥珠单抗治疗组与对照组的中枢神经系统客观缓解率（CNS ORR）分别为45.2%和27.6%，CNS 中位PFS分别为12.3个月和8.7个月[2]。2023年ESMO晚期乳腺癌指南中，德曲妥珠单抗被推荐为HER2阳性转移性乳腺癌非活动性脑转移二线治疗的唯一推荐方案，为HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者提供了一种高效的治疗选择[3]。

对于脑转移这一人群，德曲妥珠单抗仍旧不断在这一领域进行探索。2024年ESMO大会上首次公布了DESTINY-Breast12这一聚焦于HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移的人群。研究结果显示[4]，在脑转移人群中，77例稳定脑转移患者的CNS ORR为79.2%；61例活动性脑转移患者的CNS ORR为62.3%，其中23例未经治疗的活动性脑转移患者，CNS ORR高达82.6%。

图5. DESTINY-Breast12研究的CNS ORR数据

基于上述研究，2024年CBCS指南中，德曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌（无论是否有脑转移）二线治疗的唯一“推荐”用药[5]。并且，脑脊膜转移的患者通常治疗效果差，生存时间较短。在DESTINY-Breast系列的相应临床研究中虽然没有入组脑脊膜转移的患者，但是也有ROSET-BM、DEBBRAH等小样本的研究提示德曲妥珠单抗对于脑脊膜的转移同样有效。该患者在接受了德曲妥珠单抗治疗后MR也提示脑转移和脊膜转移病灶均获得了长时间的控制。

突破性疗效，德曲妥珠单抗为HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗优选

德曲妥珠单抗不仅在脑转移患者中取得良好的疗效，而且在非脑转移人群中展现出更优的疗效。DESTINY-Breast03研究的亚组分析中，BICR评估的德曲妥珠单抗组非脑转移人群占83.5%，中位PFS为37.3个月，而脑转移人群占16.5%，中位PFS为14.1个月 [6] ，结果表明，德曲妥珠单抗在非脑转移患者中的中位PFS获益相较于脑转移人群数据更加显著。

不仅如此，德曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌总体人群中也取得了良好的获益。DESTINY-Breast03研究是德曲妥珠单抗的关键研究。既往公布数据显示 [6] ，在曲妥珠单抗和紫衫烷经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，德曲妥珠单抗组经BICR评估的中位PFS为28.8个月，是对照组的4倍。德曲妥珠单抗以前所未有的PFS获益，奠定了其在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域的二线标准治疗地位。

图6. DESTINY-Breast03研究的PFS数据

此外，2024年ASCO年会公布的DESTINY-Breast03研究的总生存期（OS）数据显示，德曲妥珠单抗组的中位OS长达52.6个月，相较于对照组延长了近10个月 [7,8] 。德曲妥珠单抗不仅大幅延长PFS并且可使患者生存期显著延长，进一步支持了其二线治疗优选地位，这无疑为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了极大的治疗希望。

图7. DESTINY-Breast03研究的OS数据

基于该研究突破性获益，包括CSCO、CACA-CBCS、NCCN、ESMO、ASCO和ABC7等国内外权威指南均一致推荐德曲妥珠单抗作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗优选方案 [3,5,9-13] 。值得注意的是，今年更新的《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》中，德曲妥珠单抗取代了T-DM1成为经曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的I级推荐方案(推荐等级：1A)[9]。前不久更新的《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》，将德曲妥珠单抗作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优先推荐（推荐等级：IA）[13]。并且值得庆幸的是，2024年11月28日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》中纳入了德曲妥珠单抗这一新型ADC药物，这一举措为我国更多HER2阳性晚期乳腺癌患者带来更多治疗选择，增加德曲妥珠单抗的可及性，为更多患者带来疗效佳的药物。

图8. CSCO乳腺癌诊疗指南的更新

综上所述，无论患者是否存在脑转移，德曲妥珠单抗都能为患者带来深度且持续的获益，但在非脑转人群中可取得更佳的获益。结合本病例来看，年轻女性HER2阳性晚期乳腺癌伴脑、骨转移，晚期二线脊膜转移后使用德曲妥珠单抗治疗，转移灶缩瘤明显，疾病控制良好，晚期二线PFS＞16个月，并仍在持续获益中，有效改善了脑脊膜转移患者的生存！本案例从真实世界角度，验证了德曲妥珠单抗在晚期二线应用的优异表现。这一病例也可给临床实践带来新的思考，在晚期二线尽早应用疗效优越的药物，或可达到逆转生存结局的效果。而随着新型ADC药物德曲妥珠单抗纳入国家医保，相信能为更多的抗HER2乳腺癌患者带来生存获益！

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专家简历

上官诚芳

上海交通大学医学院附属瑞金医院

肿瘤科

• 医学博士，副主任医师

• 专业特长：乳腺癌、头颈部肿瘤及消化道肿瘤综合治疗

• 中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专业委员会委员

• 精准治疗与肿瘤MDT专业委员会上海站秘书

• 上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专业委员会会员

• 上海市抗癌协会疑难肿瘤（MPN和CUP）专业委员会会员

• 上海市欧美同学会黄浦分会医疗学会会员

专家简历

瞿晴

上海交通大学医学院附属瑞金医院

肿瘤科

• 副主任医师、博士

• 上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

• 上海市女医师协会乳腺专委会副主任委员

• 上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员

• 上海市抗癌协会疑难肿瘤专委会委员

• 中国老年保健协会乳腺癌专委会委员

• 中国女医师协会乳腺疾病研究中心青年委员

• 长期致力于乳腺癌的综合治疗

参考文献：

[1]Riecke K, Müller V, Neunhöffer T, et al. Long-term survival of breast cancer patients with brain metastases: subanalysis of the BMBC registry. ESMO Open. 2023;8(3):101213.

[2]Hurvitz S.A, Modi S, Li W, et al. A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINYBreast (DB) -01, -02, and -03. 2023 ESMO 377O.

[3]G Curigliano, L Castelo-Branco, A Gennari, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.

[4]Lin N, Ciruelos E, Jerusalem G, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINYBreast-12 primary results. 2024 ESMO LBA18.

[5]中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版 精要本).

[6]Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117.

[7]Hamilton E, Hurvitz S, Im S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. 2024 ASCO. 1025.

[8]Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024 Aug;30(8):2208-2215.

[9]中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024.

[10].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 6.2024 — November 11, 2024.

[11]Wolff AC, Somerfield MR, Dowsett M, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol. 2023 Aug 1;41(22):3867-3872.

[12]ABC7晚期乳腺癌国际共识.

[13]中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）

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