上海
开发高效癌症疫苗的关键是促使机体产生强大的抗原特异性 T 细胞免疫反应以靶向并消除肿瘤细胞。毒性 T 细胞通过识别抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC） 表面上的抗原肽-MHC-I复合物来启动高效的抗肿瘤免疫应答。在这一过程中，肿瘤抗原的加工与 MHC-I 分子交叉呈递至关重要，具体包括以下三个步骤：1）APC 对肿瘤抗原的内吞，2）抗原从内涵体被运输至细胞质，3）通过泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin–proteasome pathway，UPP） 将抗原降解为短肽 （通常为8至13个氨基酸残基） 。随后，这些短肽将被加载到MHC-I分子上，并通过交叉呈递的方式启动毒性T细胞介导的抗肿瘤免疫反应【1】。目前，研究人员主要聚焦于包括细胞穿透肽和“质子海绵”聚合物等在内的策略，这些方法能够促进抗原从内涵体中逃逸，并提高抗原呈递效率【2】。然而，迄今为止仅在实验室阶段取得了成功，尚未在临床应用中实现突破。此外，过度的内涵体破坏可能增加消化酶从内涵体中泄漏的风险，影响免疫激活。
2024年11月 28 日，来自塔夫茨大学生物医学工程系许巧兵教授团队的赵宇博士在Nature Biomedical Engineering杂志发表了题为Anti-tumour vaccination via the targeted proteolysis of antigens isolated from tumour lysates的文章。他们着眼于内涵体逃逸后的下游通路——UPP介导的抗原加工及呈递，利用蛋白水解靶向嵌合体 （proteolysis targeting chimera，PROTAC） 技术，突破性地改进了全长蛋白疫苗的设计，开发了一种基于靶向抗原降解的癌症疫苗 (TAgD-TVac)，实现了更加高效的抗原特异性免疫激活。其设计原理是通过将可募集E3泛素连接酶 （E3的招募是UPP介导降解的关键环节） 的配体共价修饰至肿瘤抗原表面，将抗原引导至UPP以增强抗原加工效率和并引发更强的毒性T细胞激活。
该团队通过将修饰后的E3配体肿瘤抗原负载到具有淋巴结靶向能力的脂质纳米颗粒中，成功构建了TAgD-TVac【3】。经由皮下给药，TAgD-TVac可有效地富集于淋巴结中的APCs。在该过程中，改性后的肿瘤抗原与E3泛素连接酶结合，诱导高效的泛素化及蛋白酶体介导的抗原加工，进而显著提升了毒性T细胞的激活。为评估TAgD-TVac的临床潜力，研究团队在多种实体瘤模型中进行了测试，包括三阴性乳腺癌 （皮下模型） 、Lewis肺癌 （原位模型） 和卵巢癌 （临床无法手术的模型） 。这些肿瘤的肿瘤裂解蛋白被用于制备个性化的TAgD-TVac。结果显示，TAgD-TVac能有效抑制肿瘤生长、转移和复发。此外，TAgD-TVac与免疫检查点阻断疗法联合使用时，展现出强大的协同作用，进一步改善了治疗效果。这一研究为在临床环境中提高患者免疫反应率提供了一个创新的策略。
许巧兵教授指出：“ 在选择用于抗原疫苗胞质递送的最佳可电离脂质方面仍然存在瓶颈。我的实验室已经为此测试了数百种脂质，特别是为了增强蛋白质的内涵体逃逸，但很少有被证明是高度有效的，这无疑限制了疫苗的效率。递送到胞质的抗原通常需要通过UPP加工成抗原肽并进行交叉呈递。然而，由于胞质中的拥挤环境，抗原很难完全被转化为抗原肽。这使得我们的研究成果在解决癌症疫苗低效性的问题上，显得尤为令人振奋和重要。 ”
这项研究的主要作者赵宇博士表示：“ 我们的工作提供了一种使用简单化学和纳米技术启动适应性免疫反应的高效途径，对癌症疫苗的设计具有重要推动意义。靶向抗原降解疫苗技术的成功也代表了泛素蛋白酶体研究和疫苗研发交叉领域的重大进展。 ”
评审专家指出：“ 这是一项首次使用PROTAC技术促进抗原处理的研究，极大提高了抗原肽的产生效率，为毒性T细胞激活提供了更为高效的策略。 ”
TAgD-TVac增强抗原交叉呈递并诱导强大的抗肿瘤免疫反应。
塔夫茨大学生物医学工程系的赵宇博士为论文的独立第一作者，许巧兵教授为通讯作者。本研究得到了南开大学化学学院刘阳教授和中国医学科学院黄帆教授的支持。
https://www.nature.com/articles/s41551-024-01285-5
制版人：十一
参考文献
1. Rock, K.L., York, I.A. & Goldberg, A.L. Post-proteasomal antigen processing for major histocompatibility complex class I presentation.Nat. Immunol.5, 670-677 (2004).
2. Stewart, M.P. et al. In vitro and ex vivo strategies for intracellular delivery.Nature538, 183-192 (2016).
3. Chen, J. et al. Lipid nanoparticle-mediated lymph node–targeting delivery of mRNA cancer vaccine elicits robust CD8+ T cell response.Proc. Natl. Acad. Sci. USA119, e2207841119 (2022).
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