Neuron | 董志芳/任春光团队合作揭示中性粒细胞与神经元跨界对话参与情绪调节的新机制

危险感知是最原始的大脑功能之一，旨在通过快速较准机体状态 （包括行为、内分泌、免疫等） 以适应外部刺激，而刺激诱发的内部生理状态改变可以影响情绪表达和行为输出【1,2】。越来越多的证据表明白细胞将外周生理状态传递给大脑。中性粒细胞作为人体血液中最丰富的白细胞，其数量升高是当脊椎动物面对急性压力源时的保守生理过程【3】，有助于宿主免疫防御。中性粒细胞展现出高度的表型可塑性，这使其能够迅速且恰当地应对不断变化的内部环境；同时，它们装备了大量免疫受体以支持免疫信号传递【4】。此外，脑膜构成了最接近大脑的免疫活跃组织，脑膜白细胞感知外周血和脑脊液波动以支持脑内稳态【5】，而颅骨-硬脑膜界面拥有致密的中性粒细胞网络【6-8】。尽管已经认识到脑膜适应性免疫信号在维持宿主行为稳态中的作用【9】，但作为固有免疫主要成员的中性粒细胞是否以及如何参与神经调节尚不清楚。

2024年11月18日，重庆医科大学附属儿童医院董志芳团队联合重庆医科大学基础医学院任春光团队在Neuron期刊上发表了题为Meningeal neutrophil immune signaling influences behavioral adaptation following threat的研究论文，发现由中性粒细胞介导的、定位于脑膜-大脑界面的神经免疫回路负责感知社会威胁并整合机体内部状态，以支持对恐惧反应和防御行为的负向调节。

研究人员首先将雄性和雌性小鼠分别暴露于唤起强烈负面情绪的社会情境 （同种小鼠） 或非社会情境 （玩具、声音） 中。短时间内反复暴露后，对小鼠硬脑膜白细胞中表面标志物进行流式分析。结果发现，社会威胁干预 （而不是非社会威胁） 会导致雄性小鼠 （而不是雌性） 脑膜中性粒细胞 （MNs） 表面分子表达的可逆性增加 （在暴露后3小时后减少） 。同时，这些中性粒细胞表现出增强的呼吸爆发、延长的寿命以及改变的转录谱，类似于完全激活前的启动表型。

随后，研究人员想知道，威胁暴露后脑膜中性粒细胞的活动是否会影响的行为表型 （即对同种小鼠的回避行为） 。结果发现，在雄性小鼠中，脑膜中性粒细胞启动伴随着对回避反应的行为适应 （指个体在反复暴露于刺激后，对刺激的反应减弱） ，而通过抗体/启动剂耗竭或激活脑膜中性粒细胞，可以分别在雄性小鼠中抑制/在雌性小鼠中重现上述行为表型。

上述结果引发了是否存在中性粒细胞介导的特定免疫信号调节威胁相关的大脑活动的疑问。中性粒细胞通过脱颗粒、快速扩张膜蛋白以支持杀菌效应。在没有实际感染的情况下，其表面蛋白增加应当是为数不多的终末事件之一。研究人员注意到一种中性粒细胞特异性表面抗原CD177在暴露于社会威胁后显著上调，而该蛋白被确定为参与遏制感染的强效效应蛋白。鉴于CD177在应对病原威胁中的负反馈作用，研究人员想知道这一信号是否也有助于应对社会心理威胁。利用基因敲除小鼠、神经免疫互作研究方法 （抗体/细胞因子治疗、骨髓嵌合、颅骨移植） ，同时结合经典神经生物学技术 （全细胞膜片钳电生理记录、在体钙信号记录、化学遗传学） ，研究人员证明由社会威胁诱发的中性粒细胞膜CD177信号以接触依赖的方式驱动脑膜适应性免疫向Type-1免疫倾斜，而这一后果导致了位于脑膜下方的边缘前皮层 （PrL） 抑制性突触数量的扩张。上述皮层特征的改变由Type-1型细胞因子干扰素-γ （IFN-γ） 介导，并钝化了PrL对威胁相关刺激的反应性，最终表现为减弱的防御行为。

研究人员进一步证明威胁情境中的社会变量是触发性别二态性脑膜中性粒细胞免疫的关键。雄性保有对社会相关刺激的睾酮反应性【10】，而这类一过性的雄激素信号驱动了脑膜中性粒细胞启动、IFN-γ产生、回避行为抑制。在社会威胁暴露后的雌性小鼠中给予单次睾酮治疗，可使它们脑膜免疫和行为表型“雄性化“。重要的是，在非社会威胁情境中添加社会刺激也可触发上述神经免疫过程。最后，研究人员通过对恐惧暴露相关血液转录组数据的再分析，评估了该性激素-免疫-情绪调节轴在人类中的保守性，结果表明在人类男性对威胁的反应中，睾酮信号、中性粒细胞活动和减弱的压力反应之间似乎存在平行关系，这提示研究人员发现的调节机制也可能在人类情绪调节中发挥作用。

这项研究揭示了中性粒细胞在神经系统中的扩展功能，脑膜中性粒细胞充当社会威胁的“传感器”，通过组织脑膜内的免疫信号级联和细胞因子释放，以“无线”的方式联结皮层神经元并负向调节神经反应和防御行为。从进化上讲，这一机制可能通过在启动免疫防御的同时鼓励接近，使雄性在面对频繁的社会挑战中降低感染风险并处于优势地位。

研究人员还强调：诸如自闭症、焦虑障碍、抑郁症等神经发育障碍和精神疾病中都存在各种形式的免疫失调，也许今后更重要的是要阐明本研究中所描述的脑膜中性粒细胞信号在此类疾病中的角色。

此研究的第一作者为董志芳教授组的吴彬博士和任春光教授组的孟玲博士。研究工作得到赵燕副教授、李俊杰博士、田秋云博士、庞亚燕博士等人的技术支持。董志芳教授和任春光教授为该论文的通讯作者

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.10.018

制版人：十一

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