专家点评Cell | 刘光慧/顾颖/张维绮/曲静揭示免疫球蛋白驱动炎性衰老的机制

点评 | 卞修武（中国科学院院士）、韩敬东（北京大学）、黎健（北京医院）

生物体的精密组织结构的形成，依赖于数十亿细胞在器官、系统乃至整个生物体中的协同作用，这些细胞共同维系着生命活动。而衰老是一个复杂、异质、异步和非线性的过程，通常伴随着细胞功能的下降和紊乱度的增加，即熵增。随着时间的推移，衰老导致组织内细胞结构和特性发生不均衡变化，不仅扰乱了细胞内部的分子调控网络，也深刻影响了细胞在器官内的空间分布和相互作用。目前，人们对衰老如何在空间层面引发组织和细胞退变的理解仍然有限，而在复杂时空背景下揭示衰老的核心驱动力，是衰老科学研究面临的重要挑战。

2024年11月4日，中国科学院动物研究所的刘光慧课题组与华大生命科学研究院的顾颖团队、中国科学院北京基因组研究所的张维绮课题组以及中国科学院动物研究所的曲静课题组合作，在Cell杂志在线发表了题为Spatial Transcriptomic Landscape Unveils Immunoglobin-associated Senescence as a Hallmark of Aging的研究论文。在这项研究中，研究人员首次构建了高精度的泛器官衰老空间导航图（命名为Gerontological Geography, 简称GG），揭示了组织结构失序和细胞身份丢失是多器官衰老的共性特征。研究不仅精确定位了多个器官中衰老的核心区域，还发现免疫球蛋白的积累是衰老的一个关键特征和驱动因素。这一发现为深入理解衰老的机制、预警和干预提供了新的科学基础。

该研究通过对数百万空间位点的精细解析，构建了小鼠九种组织器官——海马、脊髓、心脏、肺、肝脏、小肠、脾脏、淋巴结和睾丸——的高精度衰老空间地图，揭示了超过70种细胞类型的分布特征。研究人员通过开发新的空间组织结构熵分析方法，评估了衰老过程中组织器官结构混乱程度的变化，发现跨组织器官水平的空间结构失序和细胞身份丢失是系统性衰老的普遍特征。例如，衰老可导致脾脏白髓边缘区结构受损、淋巴细胞池萎缩和肝脏细胞分区紊乱等空间结构破坏。这些组织空间结构的变异可能是器官功能衰退的重要诱因。

研究团队进而构建了针对衰老空间位置的特异性敏感基因集，并识别出了关键的衰老敏感位点，即Senescence-sensitive Spots（SSS）。研究发现，SSS区域附近的组织结构熵增和细胞身份丢失现象更为明显。此外，特别是在免疫器官中，负责抗体合成的浆细胞及具有特定结构和功能的细胞是SSS微环境的主要构成，且这些细胞的免疫球蛋白相关基因表达水平随着与SSS距离的减小而升高。在人类和小鼠衰老过程中，IgG蛋白在多个组织器官中累积，表明IgG水平上升可作为新的衰老生物标志物。研究进一步证实，IgG能直接引起人和小鼠的巨噬细胞及小胶质细胞衰老，并释放炎症因子。而将IgG直接注入年轻小鼠体内，也能够诱导全身多组织器官衰老。最终，团队开发了基于反义寡核苷酸（ASO）的干预策略，有效减少了小鼠组织中的IgG含量，延缓了多器官衰老。

该研究首次绘制了哺乳动物多器官衰老的空间转录组地图，揭示了组织结构紊乱和细胞身份丢失是衰老的关键标志，并精确定位了衰老敏感的核心区域及微环境特征。研究提出的免疫球蛋白相关衰老表型（Immunoglobin-associated Senescence Phenotype，简称IASP）不仅拓展了衰老科学的研究疆域，还为延缓衰老及防治相关疾病开辟了新路径。

随着研究的深入，免疫球蛋白与机体衰老之间的联系将引发更多科学探究，例如：免疫球蛋白在衰老过程中的细胞起源、基因组层面的调控机制、是否针对自身抗原产生靶向中和活性、能否依据免疫球蛋白的累积评估人类生物学年龄、是否有潜力成为衰老相关疾病的标志物和驱动因素、能否通过靶向IgG或其下游通路干预衰老及相关疾病、基于抗体的免疫疗法是否可能因过度应用而加速机体衰老或退变。期待科技进步能逐步揭晓这些谜题。

中国科学院动物研究所刘光慧研究员、华大生命科学研究院顾颖研究员、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员和中国科学院动物研究所曲静研究员为论文的共同通讯作者。中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院马帅“致一”研究员、中国科学院动物研究所冀喆君助理研究员、中国科学院动物研究所博士研究生张彬、首都医科大学宣武医院耿令令教授、中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院蔡雨生“致一”研究员、深圳华大生命科学研究院聂超研究员、中国科学院北京基因组研究所博士研究生李嘉明、中国科学院北京基因组研究所博士研究生左越晟、北京华大生命科学研究院孙宇哲副研究员和四川大学华西医院徐岗主治医师为论文的并列第一作者。

图1. 空间转录组图谱揭示免疫球蛋白相关衰老表型

专家点评

卞修武（中国科学院院士）

众所周知，衰老易生病，生病促衰老。因此，预防衰老和抵抗疾病是维护生命健康的基本追求。深入探究和认识生理性衰老的自然规律、病理性衰老的具体机制，以及两者与疾病之间的复杂互动，对于延缓衰老、促进老年人群的健康具有重大意义。

近期，刘光慧教授及其合作团队开展的一项创新性研究，为理解衰老与慢性疾病之间的复杂联系提供了全新的视角。该研究团队通过构建高精度的多器官衰老空间导航图，重新定义了跨器官衰老的生物标志物，并在空间分辨率上进行了深入分析。他们不仅揭示了组织结构失序和细胞身份丢失作为跨器官衰老的普遍特征，而且深入剖析了衰老细胞与微环境因子之间的相互作用，为衰老病理学的研究开辟了新的维度。

该项研究利用高分辨率空间转录组技术，刻画了传统病理学难以捕捉的增龄相关的精细的退行性变化，如脾脏白髓边缘区结构受损和淋巴细胞池萎缩等，这些关键发现为揭示器官衰老的微观机制提供了宝贵的线索。通过构建特异性敏感基因集和识别衰老敏感位点，研究进一步揭示了衰老“灶点”和“灶旁”区域，为探索器官衰老的源头和早期病变部位提供了新路径。该研究的另一项贡献是将组织结构熵增、衰老敏感位点、抗体产生细胞及组织驻留吞噬细胞（巨噬细胞或小胶质细胞）联系起来，提出衰老组织中的浆细胞和特定实质细胞可能是免疫球蛋白产生源头。这不仅革新了对免疫衰老的理解，还揭示了衰老相关分泌表型在组织炎症累积中的作用，形成了衰老与炎症病理关系的新理论。

研究人员构建的泛器官衰老“北斗”导航地图，为追踪衰老细胞群体、相关因子和微环境提供了一个创新的框架，并基于此提出了“免疫球蛋白相关的衰老表型（IASP）”这一概念。此外，研究发现IgG聚集作为指示多种器官衰老程度的新标志物，并发展出通过降低机体内IgG以延缓衰老的新策略。

该研究专注于小鼠和人类器官，显著拓宽了衰老病理学的研究范畴。它不仅加深了对衰老本质的认识，而且在防衰、治衰、抗病、保健、延年等方面展现出潜在的应用前景。该研究标志着衰老研究领域从单一细胞层面的解析力向更为复杂的空间结构维度的跨越，其提供的时空组学剖面图，覆盖了不同时间节点的多种组织类型，其蕴含的丰富时空信息为衰老生物学和病理学的研究开辟了崭新的视角与方法论。尽管研究中并未明确提及人工智能技术的整合应用，但其提供的高精度空间转录组数据为未来将人工智能技术应用于衰老及相关疾病的诊断与分析奠定了坚实基础。这不仅有助于预测生理性衰老向病理性衰老的转变、细胞衰老向系统性衰老的演进、以及衰老性变化向身心疾病的转化，而且为开发创新的预防和干预策略提供了可能性。

专家点评

韩敬东（北京大学定量生物学中心，教授）

衰老是一个涉及全身的复杂且异质性系统性变化过程，不同组织器官和细胞类型对衰老的响应各异。近年来，单细胞测序技术在哺乳动物衰老研究中的应用日益增多，使人们得以从单细胞层面和系统角度揭示衰老过程中的分子变化规律及其调控机制。然而，目前的单细胞测序技术会丢失细胞在组织原位的基因表达和空间分布信息。刘光慧研究员及其合作者采用高精度的空间转录组测序技术，以接近单个细胞的分辨率解析了衰老过程中多个组织结构的空间变化，从而在系统层面扩展了对哺乳动物衰老的认识。他们利用这一空间尺度的衰老导航图谱，揭示了免疫球蛋白相关细胞衰老是系统性衰老的关键标志和驱动力，为衰老及其相关疾病的预防和干预提供了新的理论依据。

在这项创新性研究中，研究团队首次通过分析数百万空间位点的基因表达数据，揭示了年轻和老年小鼠9种组织器官中超过70种细胞类型的空间分布特征。进一步，团队结合超像素分割算法（Simple Linear Iterative Clustering, SLIC）和自建的组织结构熵（Organizational Structure Entropy, OSE）计算模型，评估了组织器官在衰老过程中空间结构的变化趋势。研究发现，跨器官的空间结构混乱度增加和细胞身份丢失——即熵增，是衰老的普遍特征，表明组织结构退化可能是器官功能衰退的重要原因。此外，为了在空间层面识别最易受衰老影响的组织区域，研究团队计算了具有空间位置特性的衰老敏感基因，并建立了空间衰老评分体系。利用这一体系，他们整体识别了不同组织器官对衰老最敏感的核心位点（Senescence-sensitive Spots, SSS），并发现这些位点和周围区域具有更高的组织结构熵和细胞身份丢失程度，以及更高的炎症和免疫球蛋白相关基因表达，提示这些区域可能是器官衰老的“起始中心”。这些分析方法的建立和创新发现为深入研究器官衰老异质性的关键驱动因素和核心干预靶点提供了新的视角，为未来的衰老研究开辟了新的边界。

本项研究的一个亮点在于运用泛组织空间转录组技术，揭示了免疫球蛋白基因表达的上调是衰老的一个关键标志。这一发现得到了今年另一项基于蛋白质谱的研究（PMID: 38378001）的有力支持，其观察到IgG在衰老早期即开始在小鼠脂肪组织中积累，导致脂肪组织纤维化和代谢损伤，而干预IgG的积累可以延缓代谢衰退。本项研究以高精度的空间分辨率，在机体多组织中精确定位了IgG积累的空间部位，并建立了免疫球蛋白聚集与衰老敏感位点及组织结构熵增之间的科学联系。研究不仅从功能上阐明了IgG水平升高如何诱导巨噬细胞和小胶质细胞进入衰老和促炎状态，加剧组织衰老，并且提出了IgG在衰老背景下的双重作用机制：一方面，IgG对于免疫保护至关重要；另一方面，其过度积累可能导致细胞衰老和慢性炎症。基于这些深刻的发现，研究者提出了“免疫球蛋白相关衰老表型（Immunoglobulin-Associated Senescence Phenotype, IASP）”，认为免疫球蛋白驱动的过程可能代表衰老的一个关键机制。这一概念的提出，不仅为理解衰老的复杂性提供了新的视角，也为未来衰老干预策略的开发提供了潜在的靶点。

该研究是刘光慧团队继系统解析哺乳动物衰老及干预的单细胞转录组图谱（Cell 2020, Cell Stem Cell 2023/2024, Innovation 2023）之后，在衰老系统生物学研究领域的又一突破。他们首次构建了哺乳动物多器官衰老的空间导航图，并通过开发新的计算分析方法，深入揭示了不同组织器官在衰老过程中的空间变化特征。这项研究不仅开创了从空间分辨率角度研究系统性衰老的新范式，而且提出了IASP这一新的衰老驱动因素，这可能成为解释免疫衰老的关键机制，并为干预机体衰老提供了全新的分子靶点和策略。

专家点评

黎健（北京医院，教授）

衰老是一个多维度、复杂的生物学过程，其特征包括异质性、异步性、非线性和涌现性，这些特性限制了我们对其全面理解，通常将研究局限于单一器官、组织、细胞、通路和分子层面。本研究通过构建小鼠多器官衰老的空间转录组图谱，旨在系统性地探索衰老过程中的跨维度变化和生命单元间的相互作用，以及这些变化与慢性疾病之间的共性特征。虽然传统的还原论方法为衰老机制的探索提供了基础，但未能全面揭示衰老过程中的时空变化和生命单元间的相互作用。随着对衰老与慢性疾病关系认识的深入，衰老不仅是慢性疾病的主要风险因素，慢性疾病亦可视为器官衰老的特定表现。因此，理解衰老过程中器官结构性变化及其与慢性疾病的共性特征，对于慢性疾病的认识至关重要。

在最新发表的Cell论文中，刘光慧教授领导的团队构建了首张小鼠多器官衰老的空间转录组导航图谱，以回答衰老系统生物学研究中的几个重要科学问题。

1. 细胞组成与相互作用的变化：

研究发现，衰老伴随着器官组织结构的去极性化、去区室化，以及细胞主要身份标志物的丢失，这些表型总体描述为组织结构熵的增加。

2. 跨器官衰老的共性与特性：

研究人员关联器官衰老的多时空维度变化，鉴定出不同器官衰老的特定标志物，并发现同一器官的不同空间部位衰老程度存在较大差别。

3. 器官衰老的敏感位点：

研究人员发现器官内部存在“容易老化”的敏感位点，这些区域可能代表了最初发生病变的病灶，或决定了器官衰老向病变演化的生发点。

4. 新型衰老标志物：

研究人员在精细的空间分辨率下发现，组织增龄伴随的器官微观结构变化，包括结构熵增区域、衰老高度敏感点等均表现出空间上的强相关性，这些改变伴随着免疫球蛋白的局部聚集、衰老相关分泌表型以及慢性炎症的发生。

5. 新型衰老干预策略：

研究人员发现免疫球蛋白诱导的巨噬细胞和小胶质细胞衰老是组织衰老的新型驱动力。通过降低免疫球蛋白G的水平，研究人员成功实现了小鼠多器官衰老的延缓，为干预增龄伴随的器官退变提供了全新的靶点和策略。

6. 转化医学的潜在出口：

尽管研究主要聚焦在小鼠模型，但在多个层面提示了在衰老转化医学中的潜在出口，例如发现免疫球蛋白G在不同人类器官衰老进程中发生累积，免疫球蛋白G可诱导人类巨噬细胞和小胶质细胞发生衰老。

该研究不仅构建了一种全新的空间分辨率系统研究衰老的范式，即从系统观的角度重新审视衰老所带来的时空系统性变化，而且对衰老的多个新维度进行了定义，提出了组织结构熵、衰老敏感位点、免疫球蛋白相关衰老表型等创新概念。这些探讨不仅深化了人们对衰老本质的认识，而且对于开发新的预防和治疗策略、延长健康寿命具有深远的影响。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.019

制版人：十一

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