基于成人数据的药代动力学模型：破解儿童布洛芬用药之谜

*仅供医学专业人士阅读参考

与成人相比，儿童用药安全性问题更为常见[1]。由于儿童在生理学、药代动力学和药效学方面与成人存在诸多差异，直接将成人的用药数据外推至儿童人群可能导致剂量不准确，甚至引发安全隐患。因此，开发能够准确预测儿童药物暴露量的模型，对于儿科药物的研发和临床应用具有重要意义。近期，一项研究通过利用成人数据优化生理学药代动力学（PBPK）模型，成功预测了儿童在口服布洛芬水性混悬剂后的药物暴露量，为儿科药物开发提供了新的思路[2]。

现状与挑战，解析儿童用药存在“特殊性”

布洛芬是一种非甾体抗炎药（NSAID），广泛用于缓解炎症、疼痛和发热。在成人中，布洛芬的药代动力学特性已被充分研究和了解。然而，儿童的生理特征，如胃肠道发育程度、酶活性、血浆蛋白水平等，与成人存在显著差异，这可能影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。传统的剂量换算方法，如按体重或体表面积调整剂量，未能充分考虑这些差异，可能导致药物疗效不足或毒副作用增加。

与时俱进，构建精准的PBPK模型

为了解决这一问题，本研究旨在构建并验证一个基于成人数据的布洛芬PBPK模型，并将其外推至不同年龄段的儿童群体，包括：

1.建立并验证成人布洛芬PBPK模型：在考虑不同给药条件（如空腹、进食参考餐和摄入婴儿配方奶）的情况下，模拟成人口服布洛芬后的药物浓度-时间曲线。

2.将模型外推至儿童人群：调整模型中的生理学参数，以适应不同年龄段儿童的特征，预测口服布洛芬后的药物暴露量。

3.评估影响布洛芬吸收的关键因素：探讨胃排空时间、胃肠道pH值、酶活性等因素对布洛芬在儿童体内吸收和代谢的影响。

研究者首先收集并整理了文献中关于成人和儿童口服布洛芬水性混悬剂的药代动力学数据。基于这些数据，利用PBPK建模软件建立成人布洛芬模型。在模型中，详细考虑了布洛芬的理化性质、生理学参数和胃肠道环境的变化。模型中的关键参数包括：

• 胃排空时间：不同给药条件下的胃排空速度，对药物的吸收速度有显著影响。

• 胃肠道pH值：考虑到布洛芬为弱酸性药物，其溶解度和吸收程度受pH值影响。

• 酶活性和血浆蛋白结合率：这些参数决定了药物的代谢速度和在体内的分布。

模型首先在成人群体中进行验证。研究者将模拟结果与实际临床数据进行比较，以评估模型的准确性。在模型验证成功后，研究者将模型外推至不同年龄段的儿童，包括婴儿（<2岁）、幼儿和学龄儿童。为了适应儿童的生理特征，模型中调整了如下参数（图1）：

• 体重和体表面积：反映儿童生长发育的特点。

• 器官体积和血流量：考虑到不同年龄段器官的发育程度。

• 酶表达水平和活性：反映年龄相关的代谢能力。

图1：基于成人体内数据评估食品对婴儿和儿童影响的模型开发策略

创新模型，精准预测药物暴露量

1成功验证成人布洛芬PBPK模型

在成人群体中，模型准确地模拟了不同给药条件下布洛芬的药代动力学特性。无论是空腹、进食参考餐还是摄入婴儿配方奶，模拟的血浆药物浓度-时间曲线均与实际临床数据高度一致。这表明模型充分考虑了布洛芬在不同胃肠道环境中的吸收和代谢特点（图2）。

图2.健康成人静脉给药后布洛芬血浆浓度的模拟。根据在高剂量800mg（a）下观察到的数据，建立了处置模型。使用较低剂量[即200mg（b）和400mg（c）剂量]模型开发期间未使用的临床数据集进行模型验证

2模型在儿童群体中的外推与验证

将模型外推至儿童群体后，模拟结果同样与实际观察值吻合良好。在婴儿群体中，模型考虑了摄入婴儿配方奶的特殊给药条件，成功预测了布洛芬的吸收和暴露量。对于幼儿和学龄儿童，模型也准确地反映了药物在空腹和进食参考餐条件下的药代动力学特性（图3）。

图3.在儿科人群代表中，静脉注射10mg/kg布洛芬10分钟（a）和5分钟（b）后的布洛芬血浆浓度-时间曲线模拟（紫色线），其中紫色实线代表11个月大的人群（6-24个月组），紫色虚线代表3岁人群（2-6岁组），紫色虚线代表10岁人群（6-16岁组）

3影响布洛芬吸收的关键因素

通过模型分析，研究者发现：

• 胃排空时间是影响布洛芬吸收的主要因素。儿童的胃排空速度因年龄和摄食状态而异，这直接影响药物从胃部进入小肠的速度和程度。

• 胃肠道pH值的变化。随着年龄的增长，儿童的胃肠道pH值逐渐接近成人水平，这影响了布洛芬的溶解度和吸收速率。

• 血浆蛋白结合率的差异。由于儿童的血浆蛋白水平和类型可能不同于成人，布洛芬在体内的游离药物比例和分布容积也会发生变化。

展望未来，PBPK模型开启儿科用药新篇章

本研究的结果显示，通过在成人PBPK模型的基础上，结合儿童特有的生理学参数，可以成功预测儿童在口服布洛芬后的药物暴露量。这一方法具有重要的临床和研究意义。

首先，考虑特定年龄段的给药条件是至关重要的。尤其是在婴儿群体中，摄入婴儿配方奶可能显著影响药物的吸收。因此，模型中必须反映真实的摄食状态，以提高预测的准确性。

其次，胃排空和胃肠道生理特征的年龄相关变化对药物吸收有显著影响。儿童的胃排空时间通常比成人更快，胃肠道的pH值也有所不同。这些因素需要在模型中进行严谨的调整和模拟。

再次，酶活性和血浆蛋白结合率的年龄差异也是影响药物代谢和分布的重要因素。随着儿童的生长发育，生物转运体和代谢酶的表达水平会发生变化，从而影响药物的清除率和半衰期。

➤临床意义和应用前景

本研究为儿科药物剂量的制定提供了科学依据。通过PBPK模型，临床医生和药物研发人员可以：

• 个体化制定儿童用药方案：根据儿童的年龄、体重和生理特征，准确调整药物剂量，提高疗效，减少不良反应。

• 降低临床试验的伦理风险：在模型模拟的基础上，减少在儿童中进行试验的需求，保护儿童权益。

• 加速儿科药物研发：提高药物开发的效率，满足儿童患者的医疗需求。

此外，PBPK模型的成功应用还为其他药物在儿童中的研究提供了参考。通过类似的方法，可以预测其他药物在儿童中的药代动力学特性，为全面了解儿童用药提供了新的途径。

小结

通过利用成人数据优化PBPK模型并外推至儿童人群，研究者成功预测了儿童在口服布洛芬水性混悬剂后的药物暴露量。这一方法充分考虑了儿童的生理学特点和特定给药条件，证明了PBPK模型在儿科药物研究中的可行性和重要性。

这项研究不仅为布洛芬在儿童中的安全有效使用提供了科学依据，也为其他儿科药物的研究和开发提供了有益的参考。随着更多数据的积累和模型的不断优化，PBPK模型将在儿科药物领域发挥更加重要的作用。

参考文献：

[1] STATELOVA M, HOLM R, FOTAKI N, et al. Successful Extrapolation of Paracetamol Exposure from Adults to Infants After Oral Administration of a Pediatric Aqueous Suspension Is Highly Dependent on the Study Dosing Conditions [J]. Aaps j, 2020, 22(6): 126.

[2] STATELOVA M, HOLM R, FOTAKI N, et al. Factors Affecting Successful Extrapolation of Ibuprofen Exposure from Adults to Pediatric Populations After Oral Administration of a Pediatric Aqueous Suspension [J]. Aaps j, 2020, 22(6): 146.

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