刘敏教授丨靶向治疗新动态：补体抑制剂用于NMOSD急性发作疗效初探

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依库珠单抗用于NMOSD急性期治疗的队列研究数据即将公布。

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，NMOSD任何一次临床发作均有可能带来不可逆性损伤，对于复发病程的患者，一经诊断应尽早开始序贯治疗，并坚持长程治疗[1]。尽早是多早？如何才能在提升疗效的同时保证安全性呢？随着当前靶向治疗在NMOSD中的应用，这一问题成为临床医生应用靶向生物制剂治疗NMOSD的困惑之一。本次医学界有幸邀请到青岛大学附属医院神经内科刘敏教授，结合临床经验及其团队近期开展的一项有关依库珠单抗治疗NMOSD急性发作的回顾性研究，对这一临床问题进行探索与讨论。

▎Q1、能否请您介绍当前临床上NMOSD急性期的常用治疗方法？

刘敏教授：

NMOSD急性期治疗针对有客观临床及影像发作证据的急性发作期患者，治疗目标主要在于减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症[1]。治疗药物/方法主要包括以下4种：

• 静脉注射甲泼尼松龙 (IVMP）：通常以甲泼尼松龙1g静脉点滴开始，遵循先快后慢原则，逐渐阶梯减量，同时视序贯药物起效时间，最终减至小剂量长期维持或停用[1]。

• 血浆置换（PE）及免疫吸附（IA)：这两种疗法治疗机制的核心在于消除患者血浆中致病性自身抗体、免疫复合物、补体和细胞因子，对于AQP4抗体滴度较高、重症、视功能损害严重、激素冲击疗效不佳或不耐受IVMP患者早期联合或辅助治疗[1]；

• 静脉注射人免疫球蛋白（IVIg）治疗：对激素冲击疗效不佳、合并感染、低免疫球蛋白血症及妊娠期患者可选择IVIg治疗[1]。

此前德国曾开展过一项回顾性研究，对185例NMOSD患者的871次急性发作急性期治疗过程及结果进行了统计与分析，结果显示，693次发作选择IVMP作为第一疗程，经治后仅17.0%获得完全缓解（CR），65.4%获得部分缓解（PR），在第二疗程继续进行IVMP，或联用PE、IA或IVIG等手段干预，仍有患者因症状不能缓解进入第三、第四乃至第五个疗程[2]。这项研究数据提示传统疗法在在改善NMOSD急性期症状、缩短病程方面仍然存在不足。

▎Q2、据了解，您及所在团队近期开展了一项评估C5补体抑制剂依库珠单抗应用于NMOSD急性期治疗的研究。能否请您分享开展该项研究的初衷？

刘敏教授：

由于上述传统治疗方法效果不佳，近年来快速发展的免疫治疗手段逐渐成为攻克NMOSD的新希望。其中补体抑制剂、B细胞耗竭剂、IL-6R抑制剂均取得了较好的治疗效果。提示依库珠单抗在NMOSD急性期治疗方面或许具备一定潜力，但此前病例并未详细描述患者EDSS、功能系统评分（FSS）变化，且目前国内外尚无依库珠单抗治疗NMOSD急性发作的队列研究报告，因此我们开展了本项研究，旨在为依库珠单抗在NMOSD急性发作治疗中的应用提供更多的临床参考。

▎Q3、能否请您分析依库珠单抗用于NMOSD急性期治疗的机制与药理学基础呢？

刘敏教授：

目前认为，AQP4抗体是NMOSD的主要致病因素。AQP4抗体阳性NMOSD致病机制主要是通过补体介导的细胞毒性作用（CDC）和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）从而导致星形胶质细胞损伤[3]。 具体而言，在AQP4抗体阳性的NMOSD中，AQP4抗体可与视神经、脊髓上AQP4表位结合，激活补体级联反应，裂解补体C5生成膜攻击复合物，引发CDC，导致原发性星形胶质细胞损伤，受攻击后的星形胶质细胞会产生细胞因子进一步破坏BBB，导致大量的炎性细胞（包括中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞）浸润，进而引起继发性的少突胶质细胞损伤、脱髓鞘、神经元损伤 [4] 。

依库珠单抗是一种靶向补体C5的人源化单克隆抗体，以高亲和力结合C5补体蛋白，阻止C5分解为C5a和C5b片段，从而阻止C5b后续形成膜攻击复合物（MAC）造成裂解作用和C5a的炎症作用，减少星形胶质细胞损伤和神经炎症与脱髓鞘[3]。

我们知道，NMOSD急性期治疗的关键在于快速改善患者症状，防止病情迁延，这就要求急性期治疗药物能够快速达到治疗剂量。根据依库珠单抗在NMOSD患者中的药代动力学和药效学研究结果，依库珠单抗输注后第1天就实现了末端补体的完全抑制，游离C5<0.5 µg/mL[5]。

这是依库珠单抗用于NMOSD急性期治疗的理论基础。

▎Q4、能否请您谈谈该项研究的研究流程与方案呢？

刘敏教授：

本研究回顾性分析了2023年8月7日至2024年4月30日在青岛大学附属医院接受依库珠单抗治疗AQP4抗体阳性NMOSD急性发作成人患者的数据。纳入确诊为 AQP4 抗体阳性的NMOSD（满足2015国际视神经脊髓炎诊断小组诊断标准），且在急性期接受过依库珠单抗治疗的成人患者。

最终筛选出6例符合标准的AQP4抗体阳性患者，对患者的EDSS评分、神经功能评分、症状评分等多维度评价进行统计与分析，以评估依库珠单抗的疗效与安全性。目前该项研究已顺利完成，结果将于近期正式发表。

▎Q5、在该研究的基础上，请问您如何看待未来生物制剂在NMOSD急性期治疗的应用前景？

刘敏教授：

目前新型生物制剂的关键研究数据主要以无复发率作为主要研究终点，缺乏急性期疗效数据，由于传统治疗手段在急性期应用中仍有未被满足的临床需求，生物制剂在急性期的应用也应当获得关注。补体系统在NMOSD的病理过程中起着关键作用。C5补体抑制剂如依库珠单抗已被证明在预防NMOSD复发方面有效。本项研究初步探索了依库珠单抗在NMOSD急性期治疗中的潜力，但纳入样本量较少，可能会影响某些统计分析或将结果扩展到普通人群的能力，未来尚需进扩大样本量进一步探讨依库珠单抗治疗NMOSD急性期发作患者的疗效与安全性。

结语

当前靶向治疗在NMOSD治疗领域的地位逐步提升，随着临床应用逐渐深入与临床经验的积累，临床上开始探索靶向治疗药物的治疗时机。深入研究补体系统、B细胞和IL-6信号通路在NMOSD急性期中的具体作用机制，将为其应用提供更坚实的理论基础。另外也需要开展更多大样本、双盲、随机对照临床研究来验证生物制剂在NMOSD急性期治疗中的有效性和安全性。这些研究将有助于明确不同生物制剂在急性期治疗中的适应症、剂量和给药途径等关键问题。通过深入研究和不断探索，有望开发出更加有效、安全的治疗手段，为NMOSD患者带来更好的预后和生活质量。

专家简介

刘敏 教授

• 主任医师，教授，硕士研究生导师

• 青岛大学附属医院神经内科重症肌无力亚专科主任

• 山东省神经科学学会重症肌无力及相关疾病多学科委员会主委

• 中国生物医药产业链创新与转化联盟细胞治疗药物分会副主委

• 中国人体健康科技促进会免疫缺陷监测与专业委员会常务委员

• 山东省医学会神经病学分会神经肌肉病学组副组长

• 山东省免疫学会神经免疫专业委员会副主委

• 山东省疼痛医学会神经免疫委员会副主委

• 擅长重症肌无力、多发性硬化、视神经脊髓炎、自身免疫性脑炎等神经免疫疾病的诊断和治疗。

• 诊治重症肌无力等相关疾病病人4000余例，取得了良好的效果。

• 主持并完成了多项重症肌无力方面的科研项目，其中课题《综合免疫抑制疗法治疗重症肌无力的系列研究》和《非手术免疫抑制疗法治疗伴胸腺瘤的重症肌无力》作为首位分别获得山东省科技进步三等奖。发表论文多篇

参考文献：

[1] 中国免疫学会神经免疫分会,黄德晖,吴卫平,等.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021, 28(6):14.

[2] Kleiter I, Gahlen A, Borisow N, et al. Neuromyelitis optica: Evaluation of 871 attacks and 1,153 treatment courses. Ann Neurol. 2016 Feb;79(2):206-16.

[3] 骆一丹,邹文军,王柯.补体靶向药物治疗AQP4-IgG阳性视神经脊髓炎谱系疾病的进展[J].中国临床神经科学, 2023(5):577-581,587.

[4] 吴雨晴,林柳余,杭海伦,等.视神经脊髓炎谱系病的发病机制及免疫序贯治疗的研究进展[J].中华神经医学杂志,2022,21(10):6.

[5] Singh P, Gao X, Kleijn HJ,et al. Eculizumab Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Patients With Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. Front Neurol. 2021 Nov 3;12:696387.

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审批编号CN-145942，有效日期至2025年3月25日

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