Solomon Tesfaye教授专访：从英国经验出发，探讨DPNP前沿诊疗策略！

*仅供医学专业人士阅读参考

听国际糖尿病领域著名专家如何应对糖尿病神经病理性疼痛（DPNP）！

近年来，我国糖尿病患病率显著增加。在糖尿病确诊后10年内，60%～90%的患者有不同程度的神经病变[1]。其中，在出现周围神经病变的患者中近半数会发生疼痛，即糖尿病性周围神经病理性疼痛（diabetic peripheral neuropathic pain, DPNP） 。

DPNP以双侧对称性肢体远端疼痛为主要特征，夜间痛更为显著，严重影响患者的身心健康。因此如何尽早发现并诊断DPNP，寻求缓解和治疗DPNP的有效方法及措施已经成为临床医生探讨的重点。基于此，“医学界”诚邀国际糖尿病神经病学委员会主席、英国谢菲尔德大学皇家医院内分泌科Solomon Tesfaye教授，深入解读DPNP的最新诊疗进展，以惠及更多患者。本文整理访谈精要如下。

医学界：在DPNP的发病机制方面，您能谈谈近期有哪些最新发现吗？是否会根据不同的发病机制选择药物？您如何看待钙离子通道调节剂在DPNP中的应用前景？

Solomon Tesfaye教授：

在过去近35年的时间里，我一直从事糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的病理生理学、发病机制和治疗的相关研究。既往认为DPN是一种周围神经疾病，但近些年的研究表明中枢神经系统（central nervous system，CNS）也参与DPN的发生。

通过成像研究我们发现DPN患者可出现脊髓萎缩，且躯体感觉皮层的灰质体积减少，并且在疼痛和无痛性糖尿病神经病变患者中均有类似情况[2]。其次，在DPN的发生过程中，丘脑的功能得以保留，痛性神经病变患者的丘脑功能正常，因为人体需要其正常工作才能感知到疼痛[3]。此外，在丘脑和大脑其他疼痛处理区域（如前扣带回皮质）中，可观察到血流量高灌注现象及能量消耗增加的情况。相比疼痛间歇期，DPNP患者剧烈疼痛时手臂注射钆时达峰速度更快。并且在停止镇痛治疗后，患者丘脑－皮质轴的功能连接增加[4]。这些研究提示疼痛与丘脑的功能变化及血液流动有关，进一步验证了CNS参与DPNP的发生。

α2-δ亚基在脊髓背角乃至CNS中分布广泛，对于疼痛的传递与调节起着重要作用，钙离子通道调节剂如普瑞巴林、美洛加巴林、克利加巴林等，通过调节钙离子通道上α2-δ亚基来减少钙离子内流从而改善和减轻疼痛。其中，普瑞巴林在英国已得到广泛应用，但可能有一些副作用。而新一代药物美洛加巴林副作用较少，这是比较有意义的进展。

医学界：您认为未来在DPNP的治疗领域，哪些研究方向最有潜力带来革命性的改变？研究者和临床医生应如何合作以加速这些新疗法的应用？

Solomon Tesfaye教授：

如果要开发新的药物，就需要更好地了解疾病的发生机制。神经病理性疼痛的发生机制主要有外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统失能等。虽然下行抑制系统可以停止疼痛，但是慢性疼痛患者的这一通路似乎被破坏了。随着疼痛的慢性化，去抑制会减少，存在下行易化。神经病理性疼痛在许多不同的情况下都会发生，如果我们了解糖尿病中神经病理性疼痛发生的机制，就能知道糖尿病神经痛相比于其他神经病理性疼痛有什么特殊之处。DPNP其本身包括了DPN和痛性神经病变的具体特征。若想在治疗领域取得革命性的进展，还需要更加深入了解其病理生理学，开发化合物和治疗靶点。

目前，对于DPN来说尚未有公认的早期标志物，也尚无明确的临床试验终点，相关研究较少，因而开发明确的早期标志物是值得努力的方向。这有助于进一步了解DPNP与其他神经病理性疼痛的异同点，比如发生机制、具体特征等，以便开发新的治疗方法。

医学界：DPNP严重影响糖尿病患者的生活质量，您能谈谈目前欧洲在DPNP方面的诊治现状吗？

Solomon Tesfaye教授：

DPNP严重影响患者工作、情绪、睡眠等方面，因而改善疼痛症状至关重要。尽管现在已有药可改善DPNP患者的疼痛症状，进而改善患者的功能、情绪和睡眠等情况，但目前在欧洲，DPNP的诊断被严重低估。我们曾对荷兰、英国、西班牙和德国这4个欧洲发达国家进行调查后发现，仅半数DPNP能被正确诊断。这与视网膜病变95%的诊断率相比差距甚远。究其原因，一方面可能与糖尿病患者自我认识不足有关，患者并未将疼痛与糖尿病联系起来；另一方面疼痛管理牵涉到疼痛科、神经科、内分泌科、全科医生等多个科室，转诊路径复杂，但并未明确需由哪个科室确诊DPNP。

其实DPNP的诊断并不复杂。目前有可用的简单工具，比如DN4量表。在谢菲尔德，我们花两分钟为糖尿病患者进行DN4量表评估，包含4个简单问题：您是否感到腿部疼痛？这是什么类型的疼痛？您是否感到电击样疼痛？您是否感到钝痛？目前该量表已在全球翻译成包括中文在内的50多个版本。然而，即使像英国这样的发达国家，仍有许多患者未能明确诊断，继而无法及时获得有效治疗，我认为这种情况必须改变。

医学界：哪些因素可能导致糖尿病患者罹患DPNP的风险增加？临床上应当如何预防DPNP的发生？？

Solomon Tesfaye教授：

多年前，我们团队曾在《新英格兰杂志》上发表了一项研究，显示DPN的患病率受到高血压、高胆固醇、高甘油三酯、吸烟、肥胖、血糖等因素的影响[5]。但对于DPNP的危险因素尚不清楚，虽然有一些研究表明年龄和肥胖等可能是风险因素，但仍需进一步验证。近期我们发表在《Diabetologia》上的研究发现，唯一可以确定的DPNP风险因素是女性[6]。

对于DPNP来说，它取决于情绪状态、文化、社会心理因素，还有很多其他因素。它不是由代谢因素预测的，比DPN更加复杂。我认为遗传学很重要。我们团队曾与牛津大学合作在《Pain》上发表了一篇研究，发现在某些痛性神经病变患者中存在基因位点的突变，而无痛性神经病变患者中并未发现这种变异[7]。此外，我认为心理状态可能也很重要。总之，对于DPNP的风险因素，仍需更多地探索。

医学界：针对DPNP的镇痛治疗，目前有哪些研究结果值得关注？从临床医生的角度来看，如何结合患者病情来为其制定个性化的治疗方案与管理计划，以更好地缓解疼痛、改善生活质量？

Solomon Tesfaye教授：

在所有疼痛相关试验中，OPTION-DM试验是迄今为止规模最大、时间最长的头对头交叉神经病理性疼痛试验[8]。该试验旨在评估普瑞巴林、度洛西汀和阿米替林等不同药物组合治疗DPNP的疗效和耐受性。结果发现，这三者疗效相当，并且两种药物联合对于疼痛的缓解效果优于单药治疗。这一研究提示，对使用单药无法达到最佳疼痛缓解效果的患者来说，联合治疗或许有效。在研究中，我们还发现钙离子通道调节剂普瑞巴林的副作用是最少的。相信若我们使用美洛加巴林，在兼具疗效的同时副作用可能会更少。

在患者管理中不仅需要考虑疗效，药物安全性也是需要重点考量的因素，需要考虑给病人带来最少的副作用，特别是对于老年患者。滴定是非常重要的：缓慢滴定、给药2-4周、慢慢增加到最大耐受剂量，这也是从OPTION-DM试验中发现的。此外，还要综合患者的工作性质等来制定精准的个体化治疗方案。若患者从事高空或驾驶等工作，对于药物引起头晕这一副作用就需要仔细权衡。

从治疗方案来说，对于单药治疗尚未达到最佳疼痛缓解的患者来说，可以考虑联合治疗。联合治疗后若患者仍有疼痛，可以考虑8%辣椒素贴片治疗。若这些治疗均未有明显效果时，在英国，我们最后会建议患者接受脊髓电刺激治疗。

医学界：当前有哪些创新方法可用于DPNP的早期筛查与诊断？能否请您分享在DPNP早期筛查与诊断方面的宝贵经验？

Solomon Tesfaye教授：

早期诊断与干预对于控制疾病的进展至关重要，如果不进行早期诊断，疾病就会恶化。在谢菲尔德，我们有一站式服务。90%的病人都会做眼科检查，因为他们害怕失明。但是糖尿病神经病变才是导致患者死亡、截肢、与高死亡率有关的主要原因。我们对糖尿病患者进行眼底筛查等检查后，应用DPN Check、SudoScan等床旁检测设备来测定患者感觉神经传导速度及动作电位振幅、小纤维神经的泌汗功能等。这些床旁检测设备可以早于10克尼龙丝测试等方法发现神经病变，有助于DPNP的早期诊断。

同时，在谢菲尔德队列中，我们通过DN4量表新诊断出了25%的DPNP患者。因此，在DPNP的早期筛查与诊断中，可以利用好床旁检测设备及量表等评估工具。

专家结语

Solomon Tesfaye教授：

大约30%的糖尿病患者患有DPNP，作为神经病理性疼痛最常见的原因，其诊断并不复杂，运用简单的评估量表即可在几分钟内完成诊断。若患者疼痛明显，可予以药物治疗。在英国，我们通过询问患者并用数字分级法量化疼痛强度，评分为3分以上的所有神经病理性疼痛的患者均会接受药物治疗，进而改善生活质量。因此，我们需要在所有糖尿病患者中特别关注DPNP，做到早诊早治。

专家简介

Solomon Tesfaye

• Solomon Tesfaye（所罗门·泰斯法耶），英国谢菲尔德大学皇家医院内分泌学教授、主任医师、博士

• 国际糖尿病神经病学委员会主席

• 英国糖尿病学研究委员会副主席

• 慈善基金顾问委员会成员

• 国际胰岛素基金董事

• 全球感觉定量测试学会成员

• 欧洲糖尿病研究学会(EASD)糖尿病性神经病研究组主任

• 英国药物及保健产品管理局糖尿病心血管肾脏病咨询委员会成员

参考文献：

[1].中国医师协会神经内科医师分会疼痛和感觉障碍专委会.糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识[J].中国疼痛医学杂志, 2018, 24(8):561-567.

[2].Selvarajah D, Sloan G, Teh K, et al. Structural Brain Alterations in Key Somatosensory and Nociceptive Regions in Diabetic Peripheral Neuropathy[J]. Diabetes Care, 2023,46(4):777-785.

[3].Selvarajah D, Wilkinson I D, Emery C J, et al. Thalamic neuronal dysfunction and chronic sensorimotor distal symmetrical polyneuropathy in patients with type 1 diabetes mellitus[J]. Diabetologia, 2008,51(11):2088-2092.

[4].Sloan G, Teh K, Caunt S, et al. Increased Thalamocortical Functional Connectivity on Discontinuation of Treatment in Painful Diabetic Peripheral Neuropathy[J]. Diabetes, 2024,73(9):1486-1494.

[5].Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton S E, et al. Vascular risk factors and diabetic neuropathy[J]. N Engl J Med, 2005,352(4):341-350.

[6]. Elliott J, Sloan G, Stevens L, et al. Female sex is a risk factor for painful diabetic peripheral neuropathy: the EURODIAB prospective diabetes complications study[J]. Diabetologia, 2024,67(1):190-198.

[7].Blesneac I, Themistocleous A C, Fratter C, et al. Rare NaV1.7 variants associated with painful diabetic peripheral neuropathy[J]. Pain, 2018,159(3):469-480.

[8].Tesfaye S, Sloan G, Petrie J, et al. Comparison of amitriptyline supplemented with pregabalin, pregabalin supplemented with amitriptyline, and duloxetine supplemented with pregabalin for the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain (OPTION-DM): a multicentre, double-blind, randomised crossover trial[J]. Lancet, 2022,400(10353):680-690.

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