【Nature子刊】上海六院等合作揭示AKR1B1驱动果糖代谢，助力癌细胞恶性转化

【导读】果糖代谢已成为癌细胞增殖的重要因素，但果糖对癌细胞的潜在机制和来源，仍不完全清楚。在这项研究中，团队证明了癌细胞可以通过AKR1B1介导的多元醇途径的过程，将葡萄糖转化为果糖。

2024年10月15日，上海交通大学医学院附属第六人民医院、上海中医药大学附属龙华医院等团队在期刊《Cell Death & Differentiation》上合作发表了题为“AKR1B1-dependent fructose metabolism enhances malignancy of cancer cells”的研究论文。研究结果强调了内源性果糖在癌细胞恶性肿瘤中的关键作用，并支持进一步研究AKR1B1作为潜在癌症治疗靶点的必要性。

https://www.nature.com/articles/s41418-024-01393-4

膳食果糖与肿瘤

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最近的研究发现，膳食果糖与肿瘤促进有关。然而，内源性果糖驱动这些病理的机制仍不清楚。在正常生理条件下，多元醇途径存在于大多数体细胞中，通过两步过程将约3%的细胞内葡萄糖转化为果糖。第一步，使用NADPH和醛糖还原酶（AKR1B1）将葡萄糖还原为山梨醇。第二步通过山梨醇脱氢酶（SORD）的作用，将山梨醇转化为果糖，并将NAD转化为NADH。

癌细胞迁移可以通过两种不同的模式发生：单细胞迁移和集体迁移。癌细胞具有固有的可塑性，使它们能够根据微环境调整迁移模式。癌细胞运动至关重要的因素，可能包括代谢稳态、细胞骨架动力学和细胞收缩力。这项研究旨在探讨癌细胞产生内源性果糖的分子机制，以及该类型果糖在代谢稳态和恶性肿瘤中的作用。

AKR1B1介导的果糖代谢通过RhoA-ROCK2通路增强癌细胞迁移

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AKR1B1的缺失显著抑制了癌细胞迁移，伤口愈合证明了这一点。通过补充果糖，可以逆转AKR1B1-KO引起的迁移能力受损。在过表达AKR1B1的细胞中，观察到一致的结果，因为该基因的强制表达增强了HCT116和BxPC3肿瘤细胞的迁移能力。此外，内源性果糖代谢受损的A549和U87细胞向肺或肝组织的转移减少。NC A549细胞表现出向肺部转移的趋势，而NC U87细胞表现出对肝转移的偏好。

AKR1B1缺失在A549和U87细胞中，显著下调了RhoA和ROCK2的表达。AKR1B1消融对这两种细胞系之间EMT标志物的表达，产生不同的影响，包括E-钙粘蛋白和N-钙粘蛋白。一致地，用AKR1B1抑制剂epalrestat处理，也降低了这些细胞系中RhoA和ROCK2的表达，但没有降低E-钙粘蛋白和波形蛋白的表达。这些结果表明，AKR1B1-KO可以抑制RhoA-ROCK2通路。相比之下，果糖添加以剂量依赖性方式，显著恢复了A549和U87细胞AKR1B1-KO中RhoA和ROCK2的表达。来自TCGA数据库的ROCK2高表达，预测了泛癌患者的OS更差。

综上所述，AKR1B1可能通过激活RhoA-ROCK2通路，在促进肿瘤转移中发挥关键作用。既往研究报道，RhoA-ROCK2通路主要介导肿瘤细胞中的单细胞转移模式 。因此，可以合理地假设，AKR1B1可能通过促进肿瘤细胞的分离来促进转移。

AKR1B1介导的葡萄糖果糖，通过RhoA-ROCK2通路增强癌细胞迁移。

总结

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1. 果糖作为癌细胞代谢燃料：研究发现，外源性果糖可以作为癌细胞的碳源，癌细胞对果糖有很强的依赖性。

2. AKR1B1在果糖代谢中的作用：AKR1B1介导的多元醇通路在癌细胞中高度活跃，是葡萄糖转化为果糖的关键机制。

3. AKR1B1作为潜在治疗靶点：抑制AKR1B1活性可能是治疗癌症的可行且安全的方法，尤其在糖尿病患者中。

4. 多元醇途径与癌症风险：高血糖水平增强AKR1B1表达，可能解释糖尿病患者癌症风险升高的原因。

5. AKR1B1的临床潜力：AKR1B1介导的内源性果糖代谢在癌细胞增殖和迁移中起重要作用，表明AKR1B1是潜在的治疗靶点。

参考资料：

1.Goncalves MD, Lu C, Tutnauer J, Hartman TE, Hwang SK, Murphy CJ, et al. High-fructose corn syrup enhances intestinal tumor growth in mice. Science. 2019;363:1345–9.

2.Chen WL, Wang YY, Zhao A, Xia L, Xie G, Su M, et al. Enhanced fructose utilization mediated by SLC2A5 is a unique metabolic feature of acute myeloid leukemia with therapeutic potential. Cancer cell. 2016;30:779–91.

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