2024 CSCO丨杨谨教授：TNBC新辅助免疫治疗正朝精准化“大步向前”

前言

第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于2024年9月25日至29日在厦门举办，本届大会继续秉承CSCO的根本宗旨，以“以患为本，共享未来”作为主题，进一步促进国际、国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，鼓励支持临床研究和创新，提倡多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科大发展。值此之际，医脉通特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授分享三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助治疗的现状与未来的展望。

医脉通：TNBC由于缺乏相应的治疗靶点，临床上具有预后较差、侵袭性高的特点，目前新辅助治疗手段有限。能否请您结合经验谈谈，应如何选择TNBC新辅助治疗方案？这些决策主要基于哪些方面的考量？

杨谨教授

西安交通大学第一附属医院

精准治疗分会场上讨论了TNBC的个体化精准治疗决策。众所周知，TNBC是乳腺癌中预后最差的分子亚型之一，而早期的新辅助治疗阶段是患者实现治愈的关键时机。在国际上，决定是否进行新辅助治疗时首先要明确哪些患者适合接受这一治疗。在国内的指南中，无论是《CSCO乳腺癌诊疗指南》还是《中国抗癌协会（CBCS BC）乳腺癌诊治指南与规范》，均将肿瘤直径大于2厘米或腋窝淋巴结阳性作为TNBC新辅助治疗的适应人群。在今年的欧洲肿瘤内科学会年会（2024 ESMO）上，也有学者尝试探索是否可以通过新辅助化疗改善T1C等小肿瘤患者的预后。

例如荷兰的一项研究显示，针对95%的T1C患者，约有一半接受了含铂新辅助化疗，四分之一接受了卡培他滨的术后辅助治疗。随访四年后，接受新辅助治疗的患者总生存率（OS）达到了98%，而未接受新辅助治疗的患者OS为93%。这一研究提示我们，即使是小肿瘤的TNBC患者，若其生物学行为较为恶性，未来也可能成为新辅助治疗的适应人群。不过我们仍需进一步鉴别哪些小肿瘤患者能够从新辅助化疗中获益，特别是通过评估肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）及局部免疫微环境，筛选出适合个体化精准治疗的患者。

此外，TNBC作为新辅助治疗的重要平台，近年来有许多新药物的引入。在传统的紫杉类联合蒽环类药物的基础上，越来越多的含铂新辅助治疗临床研究数据展现。例如印度的一项研究显示，相较于单纯的紫杉醇序贯AC（多柔比星+环磷酰胺），紫杉醇联合铂类药物的周疗序贯AC方案能够显著提高约为15%病理完全缓解率（pCR）。更重要的是，pCR的提高可以转化为无事件生存期（EFS）的改善，达到pCR的患者五年EFS的绝对获益可高达30%以上。不过该研究主要针对绝经前患者，尤其是肿瘤直径大于5厘米且腋窝淋巴结阳性的患者，提示我们在肿瘤负荷较大的群体中，TCb序贯AC方案可能更为适合。

今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了PEARLY临床研究最新数据，虽然主要是术后辅助含铂治疗的研究，但其中70%以上的患者接受了新辅助化疗。结果显示，含铂治疗组患者的五年EFS优于单纯的紫杉醇序贯AC。因此在早期TNBC的新辅助治疗方案中，含铂治疗的引入显著提高了pCR率，改善了五年EFS且存在OS获益趋势。然而我们也必须认识到，含铂治疗可能增加患者毒副反应的发生率，因此在临床实践中需综合考虑肿瘤负荷、患者年龄、安全性和耐受性，做出个体化的治疗决策。

除了化疗，免疫治疗也是早期TNBC治疗中的重要武器。新辅助免疫治疗联合化疗在TNBC中展现了良好的治疗效果。今年公布的KEYNOTE-522临床研究显示，治疗组五年OS接近87%。这意味着随着新辅助免疫治疗的引入，早期TNBC的治疗格局将发生重大变化，治愈率有望进一步提高。然而，正如《乳腺癌免疫治疗临床应用专家共识（2024版）》所指出的，一旦决定为早期TNBC患者进行新辅助化疗，应尽早启动并确保足疗程的给予免疫治疗。在完成新辅助治疗并手术后，对于达到pCR的患者，建议序贯免疫治疗至一年；而对于未达到pCR的患者，则可在免疫治疗基础上加用卡培他滨，或针对胚系BRCA突变的患者加用奥拉帕利。

总结而言，TNBC的个体化精准治疗正在不断发展，随着新辅助化疗、免疫治疗及新药物的引入，患者的预后有望进一步改善。然而，临床决策仍需综合考虑患者的个体特征，以实现最佳的治疗效果。

医脉通：新辅助治疗的目的在于缩小肿瘤病灶，为手术创造有利条件，能否请您谈谈，TNBC患者接受新辅助治疗后，如何进行疗效评估？对于新辅助治疗疗效不佳的患者，如何调整后续的治疗方案？

杨谨教授

西安交通大学第一附属医院

会议上我分享了一个近期治疗的病例：患者29岁，初诊为T2N0M0期（通过穿刺活检确诊）。该患者接受了TA方案联合帕博利珠单抗4周期新辅助治疗，磁共振（MRI）显示肿瘤完全消失，随后进行手术。术后病理评估为MP 5级，前哨淋巴结为0/6。按理说这样的预后应该非常理想。然而仅仅五个月后患者出现了肺转移。这一病例提示我们：对于早期TNBC，如何准确评估新辅助治疗、尤其是新辅助免疫治疗的疗效仍然存在亟待解决的临床需求。

在过去单纯化疗的时代，我们主要通过手术时的pCR和残余癌负荷（RCB）来评估新辅助治疗的疗效。然而随着KEYNOTE-522研究结果的公布，新辅助免疫治疗的引入使我们不仅要关注近期疗效，还要更加重视患者的长期生存。我个人认为，KEYNOTE-522为TNBC的新辅助免疫治疗树立了新的标杆，因为OS是我们最终追求的目标，只有在五年OS上取得改善，才能为未来的循证医学提供有力证据。

在今年的ASCO会议上，A-BRAVE临床研究为我们带来了更多的思考。该研究中，80%以上的患者接受新辅助化疗non-pCR。研究对比了术后阿维鲁单抗治疗与观察组的疗效。尽管三年无侵袭性疾病生存率（iDFS）在新辅助化疗队列中未显示出统计学改善，但三年OS和远端无病生存率（DDFS）却有显著差异。这引发了我们对iDFS与OS、DDFS差异的思考。对于早期TNBC、尤其是non-pCR的人群，可能存在原发肿瘤和区域淋巴结以外的微小残留病灶，如血液中的肿瘤细胞。这些残留肿瘤细胞可能通过新辅助化疗联合免疫治疗或术后免疫强化治疗的远隔效应被清除。A-BRAVE研究的B队列，即接受过新辅助治疗的患者，术后免疫治疗显示无病生存率（DFS）改善6.2%。因此未来我们需要更加重视这类患者群体。在TNBC的新辅助治疗疗效评估体系中，不仅要关注pCR，还应将RCB、EFS和OS等指标纳入临床研究设计的考量因素。

此外，今年的I-SPY2.2研究通过精准的反应预测亚型，结合术前影像学、病理学和分子标志物等参数，能够更准确地预测肿瘤的pCR率。未来，TNBC的新辅助治疗模式可能会向精准人群识别方向发展。通过亚型区分和生物标志物的应用，我们可以更早识别那些通过新辅助化疗或免疫治疗能够实现pCR的患者，并根据这一识别结果，制定相应的升阶或降阶治疗方案，从而让患者的获益最大化。

医脉通：免疫治疗在TNBC新辅助治疗中发挥了重要作用，您认为免疫治疗在该领域仍面临着哪些挑战？TNBC新辅助治疗未来的发展方向有哪些？

杨谨教授

西安交通大学第一附属医院

TNBC的新辅助治疗已经逐渐融入临床实践，而在国际上，关于TNBC新辅助免疫治疗的探索仍在持续。KEYNOTE-522研究为我们提供了重要的起点，但绝不是终点。它带来了许多值得深入思考的问题，例如TNBC新辅助免疫治疗的疗效评价体系。目前，我们已经从KEYNOTE-522中看到了pCR与五年EFS和OS之间的阳性结果关联。

首先，KEYNOTE-522中的化疗方案采用了TP序贯AC的“大包围”策略。未来，我们是否可以减少蒽环类药物的使用，甚至减少化疗药物的剂量？例如，对于携带胚系BRCA突变的患者，PARP抑制剂的加入可能是一个方向；而对于新辅助化疗效果不佳的患者，抗体药物偶联物（ADC）的联合应用也值得探索。此外，对于已经达到pCR的患者，术后是否还需要继续帕博利珠单抗的辅助治疗？对于non-pCR的患者，是否可以联合卡培他滨或PARP抑制剂？目前，KEYNOTE-522中的RCB III类患者预后较差，针对性的ADC类药物联合免疫治疗的临床研究正在进行中，未来的研究数据将进一步解答这些问题，并为临床实践提供指导。

国际上，NeoPACT研究正在尝试卡铂+多西他赛联合帕博利珠单抗的“去蒽”新辅助治疗方案，其结果已发表在国际著名期刊JAMA Oncology。数据显示，该方案可为患者带来58%的pCR率，且三年EFS率高达98%。此外，研究还对免疫微环境进行了深入分析，包括PD-L1表达、TILs、DNA损伤修复缺陷以及27基因免疫微环境的评估。结果表明，免疫微环境越好pCR的实现率越高。因此，未来通过识别免疫微环境和化疗敏感人群，我们有望实现去蒽环或化疗降阶梯的治疗策略。

今年的I-SPY2.2研究进一步验证了这一思路。该研究基于反应预测，发现immune signature阳性的人群仅通过四个周期的Dato-DXd联合PD-L1抑制剂治疗就能实现65%的pCR率，并且这些患者的预后也有所改善。I-SPY2.2的设计初衷正是通过精准识别人群，提升疗效并减少化疗的使用。

最近一篇文章提出了未来可能的TNBC免疫分层策略。对于肿瘤负荷较小且免疫微环境良好的患者（如TILs>50%、dMMR阳性），单纯的免疫治疗可能已经足够；而对于immune-enriched型患者（TILs>30%、PD-L1阳性），联合降阶梯化疗可能是更优选择。对于胚系BRCA突变的患者，PARP抑制剂的应用也值得考虑。相反，对于免疫微环境较差的患者（如PD-L1阴性、TILs<30%、T3-4期且腋结阳性），仍需遵循KEYNOTE-522的TP序贯AC联合免疫治疗方案。根据术后病理完全缓解的情况，我们可以进一步决定是否需要继续免疫治疗。例如，RCB II类患者可能适合降阶梯治疗，而RCB III类患者则可能需要ADC类药物的强化治疗……

总体而言，TNBC新辅助免疫治疗正朝着更加精准的方向发展，术后辅助治疗的策略也将因此产生深远影响。

专家简介

杨谨 教授

• 西安交通大学第一附属医院癌症中心主任 肿瘤精准研究中心主任 I期临床研究中心医疗主任

• 医学博士 主任医师/教授 博士生导师

• 中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员

• 中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委

• 国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员

• 中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

• 中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员

• 陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员

• 陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员

• 西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员

• 陕西省五一巾帼标兵

• 美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 肿瘤中心访问学者

• 主持国家自然科学基金面上项目5项

• 获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项

编辑：Ryland

审校：杨谨教授

排版：Ryland

执行：KIKI

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