杨文英教授：上市在望、未来可期，盘点玛仕度肽降糖领域五项临床研究

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“玛仕度肽临床应用颇具潜力，有望为T2DM合并超重/肥胖患者提供更为全面和有效的治疗方案。”

玛仕度肽是一类升级的双靶点[胰高糖素样肽-1（GLP-1）/胰高血糖素（GCG）双受体激动剂]降糖减重周制剂。在激动GLP-1受体实现降糖减重的基础上，玛仕度肽更进一步，通过同时激动GCG受体直接作用于肝脏并燃烧内脏脂肪，提高全身脂肪组织的能量消耗，由内而外减重并实现降糖、降压、降脂、降尿酸等全面获益，每周一次，有望一站式解决代谢患者难题。

玛仕度肽作为全球研发进度最快的GLP-1/GCG双受体激动剂，已开展并完成多项临床研究，有望明年在华上市，获批降糖和减重双适应症。在刚刚结束的第60届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，玛仕度肽在降糖领域开展的III期临床研究——DREAMS-2研究被评为最新突破性摘要（LBA），受到全球学者的广泛关注。

DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授：

玛仕度肽临床研究者，

中日友好医院杨文英教授表示：

“玛仕度肽以全新和独特的作用机制发挥降糖、减重、改善代谢等多重功效，在2型糖尿病（T2DM）领域已开展了Ib期至III期的五项临床研究，其中四项均已达到主要研究终点，另一项与司美格鲁肽头对头的降糖III期临床研究（DREAMS-3）正在进行中，备受期待。多项临床研究显示，不同剂量的玛仕度肽均具有显著的降糖疗效以及良好的安全性。

以玛仕度肽申请T2DM适应症上市的重要研究依据——DREAMS-1研究结果为例，玛仕度肽能有效降低糖化血红蛋白达2.15%，其耐受性良好，治疗中导致治疗中止的不良事件（TEAE）发生率较低，最常报告的胃肠道不良事件为腹泻、恶心和呕吐，程度多为轻度或中度。DREAMS-2的研究结果表明，在口服降糖药物血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者中，玛仕度肽4mg组和6mg组治疗28周后，降糖减重的疗效显著且优于度拉糖肽1.5mg组，该结果支持玛仕度肽在口服降糖药物血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者中的临床应用价值。玛仕度肽作为全球研究进展最快的GLP-1/GCG双受体激动剂，未来可期。

除降糖效果以外，玛仕度肽的减重疗效同样显著，GLORY-1研究显示玛仕度肽能降低体重达到14.37%。此外，玛仕度肽具有全面的代谢获益，包括降低肝脏脂肪、改善血脂、血压、尿酸等多项代谢指标。

那么玛仕度肽之所以能够引起国内外学者的广泛关注和兴趣，第一点是因为它是第一个GLP-1/GCG双受体激动的药物。第二点更能够看到，玛仕度肽具有良好的降糖效果和优异的减重效果，且无明显的不良反应。目前，临床中的T2DM患者超重和肥胖的比例越来越高，对于此类患者，除了需要降低糖化血红蛋白以外，也需要降低体重，同时药物的安全性也要得到保证。玛仕度肽是减重降糖疗效卓越且安全性良好的一类GLP-1/GCG双受体激动剂。

此外，我们看到玛仕度肽由于其独特的作用机制，在众多的研究中显示出降糖、减重以及降低肝脏脂肪含量、改善血脂、血压等多个心血管危险因素改善的优秀效能。因此，我们期待玛仕度肽在长期使用中，除了能够降糖以外，还能够改善T2DM患者心血管代谢危险因素。这是我们非常期待的药物，因为我们在临床中非常希望有一个药物除了降低代谢指标以外对心血管危险因素也有非常好的改善作用。玛仕度肽除了激动GLP-1受体，还能够激活GCG受体，GCG受体激动后在肝脏有非常好的效应，他可以促进脂肪酸的氧化分解，改善肝脏的脂肪代谢，有望降低非酒精性脂肪肝患者的肝脏脂肪含量，改善非酒精性脂肪肝，对于2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝患者有潜在价值。

综上所述，玛仕度肽的临床应用颇具潜力，有望为T2DM合并超重/肥胖患者提供更为全面和有效的治疗方案。期待玛仕度肽在中国的上市，为患者带来全新的治疗选择。”

下面，本文将盘点玛仕度肽在降糖领域开展的五项临床研究，一睹玛仕度肽的疗效、安全性以及综合获益！

研究周期：12周

研究组别：玛仕度肽3mg、4.5mg、6mg、度拉糖肽1.5mg、安慰剂

主要终点：玛仕度肽在T2DM患者中的安全性与耐受性

次要终点：玛仕度肽在T2DM患者中的糖化血红蛋白（HbA1c）的变化

研究结果：

➤安全性与耐受性：玛仕度肽总体安全性和耐受性良好，绝大多数治疗中出现的TEAE为短暂和轻微，最常报告的是食欲减退和胃肠道不良事件。

➤半衰期：玛仕度肽半衰期从147.3h到673.3h（6.1天到28.1天）不等，支持每周一次给药方案。

➤HbA1c的变化：玛仕度肽组治疗12周后HbA1c较基线平均下降1.46%至2.23%（度拉糖肽组下降1.98%，安慰剂组下降0.87%）。

➤体重变化：玛仕度肽6mg治疗12周后体重较基线平均下降5.4%，且未达到平台期（故在II期临床研究中延长了观察时间）。

该研究结果发表于Nature Communications（影响因子IF=14.7）

研究周期：20周

研究组别：玛仕度肽3mg、4.5mg、6mg、度拉糖肽1.5mg、安慰剂

主要终点：与对照组相比，玛仕度肽连续给药20周后HbA1c较基线的变化

研究结果：

➤HbA1c的变化：第20周时玛仕度肽各剂量组HbA1c平均下降1.41%至1.67%（度拉糖肽组下降1.35%，安慰剂组为0.03%），且4.5mg组和6.0mg组降糖曲线仍未达到平台期（故III期临床研究进一步延长观察时间，采用24周作为首要终点，用药剂量调整为4mg和6mg）。

➤体重变化：第20周时玛仕度肽6mg组体重较基线平均下降7.1%，并呈剂量依赖性（度拉糖肽组体重下降2.7%，安慰剂组体重下降1.4%）。

➤安全性和耐受性：玛仕度肽总体安全性和耐受性良好，食欲减退、恶心、呕吐、腹泻是最常报告的TEAE，严重程度主要为轻度或中度。胃肠道不良事件主要发生在给药后12周内，随着给药时间延长，胃肠道反应逐渐下降并趋于稳定。

➤代谢方面：研究发现，玛仕度肽同时降低了腰围、血压、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、转氨酶水平等心血管代谢指标。

该研究结果发表于Diabetes Care（影响因子IF=14.8）

DREAMS-1研究（NCT05628311）是玛仕度肽申请获批T2DM适应症的重要依据，其为一项在中国T2DM患者中进行的III期临床研究，旨在评估饮食和运动干预后血糖控制仍不理想的患者接受玛仕度肽治疗的疗效和安全性。

该研究共纳入了320例受试者，被随机分成三组，分别接受玛仕度肽4mg、6mg或安慰剂治疗，进行为期24周的双盲试验。双盲治疗期结束后，4mg和6mg剂量组继续接受相同剂量的玛仕度肽治疗，而安慰剂组转换为玛仕度肽6mg治疗，再进行24周的开放标签试验。研究的主要终点是第24周时，玛仕度肽4mg和6mg组的HbA1c相对于基线的变化。

●首要终点顺利达成，玛仕度肽强效降糖，HbA1c降低2.15%

基于疗效估计目标，在24周治疗期结束时，玛仕度肽4mg组和6mg组的HbA1c水平较基线分别平均下降了1.57%和2.15%，显著优于安慰剂组的0.14%（P值均＜0.0001）。玛仕度肽组的HbA1c降幅疗效维持至第48周。

●关键次要终点提示玛仕度肽降糖、减重双重疗效优势

治疗24周后，玛仕度肽4mg组和6mg组在减重、HbA1c达标率、体重达标率以及HbA1c与体重的复合达标率方面，均显著优于安慰剂组。治疗至第48周时，玛仕度肽6mg剂量组的体重较基线平均下降了9.6%。

●玛仕度肽为T2DM患者带来多重心血管及肾脏代谢获益

除HbA1c和体重外，玛仕度肽还降低餐后血糖、腰围、血压、血脂、转氨酶，以及尿白蛋白肌酐比等心血管及肾脏代谢指标。

●安全性和耐受性良好，无额外安全性信号

整体安全性与耐受性良好，与玛仕度肽既往临床研究结果一致。最常报告的不良事件是胃肠道不良事件，多为轻度或中度。无新增安全性风险。

低血糖事件发生率较低，且绝大多数为1级低血糖（3.0mmol/L≤血糖<3.9mmol/L），无重度低血糖事件发生。

DREAMS-2（NCT05606913）研究在今年的第60届EASD年会上被评为最新突破性摘要（LBA），是荣登LBA榜单的4项中国研究之一，将中国声音展现于世界舞台。

该研究是一项在既往接受二甲双胍联合或不联合钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）或磺酰脲类药物血糖控制不佳的中国成人T2DM患者中，评估玛仕度肽相对于度拉糖肽的疗效和安全性的随机、开放性、为期28周的III期临床研究。

研究共纳入731例T2DM患者，以1:1:1的比例随机接受玛仕度肽4mg、玛仕度肽6mg或度拉糖肽1.5mg每周一次皮下给药，治疗28周。研究的主要终点为第28周时玛仕度肽4mg和6mg组与度拉糖肽1.5mg组相比HbA1c相对于基线的变化。

●玛仕度肽降糖疗效强劲

基于疗效估计目标，第28周时，玛仕度肽4mg组和6mg组HbA1c较基线平均降幅分别为1.69%和1.73%，均优效于度拉糖肽1.5mg组（1.38%）（P值均＜0.01）。

基于疗效估计目标，第28周时，玛仕度肽4mg组和6mg组空腹血糖（FPG）水平较基线平均分别降低2.03mmol/L和2.19mmol/L，均优效于度拉糖肽1.5mg组（1.71mmol/L）（P值均＜0.05）。

●玛仕度肽减重疗效显著

基于疗效估计目标，第28周时，玛仕度肽4mg组和6mg组的减重疗效呈剂量依赖性，体重较基线平均降幅分别为7.13%和9.24%，均优效于度拉糖肽1.5mg组（2.86%）（P值均＜0.0001）。

此外，研究结果显示，与度拉糖肽1.5mg组相比，第28周时，玛仕度肽组HbA1c<7.0%以及HbA1c≤6.5%且体重减轻≥5%和≥10%的受试者比例均显著更多。

●安全性和耐受性良好，无额外安全性信号

DREAMS-2研究过程中，观察到玛仕度肽的耐受性良好，治疗中TEAE发生率较低。最常报告的胃肠道不良事件为腹泻、恶心和呕吐，程度多为轻微或中度。

DREAMS-3研究（登记号：CTR20234187）是一项在早期T2DM合并肥胖的受试者中开展的对比玛仕度肽和司美格鲁肽的有效性和安全性的III期临床研究，研究主要终点为第40周HbA1c＜7.0%且体重较基线下降≥10%的受试者比例。研究计划纳入342位受试者，目前该研究正在进行中，期待玛仕度肽的亮眼成绩。

凭借强劲的降糖和减重双重优势，玛仕度肽俨然成为多个领域冉冉升起的新星，期待这一药物早日获批，为我国超重/肥胖的T2DM患者临床治疗提供强有力的新武器。

专家简介

杨文英 教授

照片已获专家知情同意

• 主任医师、教授、博士生导师

• 现任亚洲糖尿病学会（AASD）副主席

• 曾任：中日友好医院内分泌代谢病中心主任、大内科主任、大内科教研室主任、医院学术委员会主任

• 曾任中华医学会糖尿病分会主任委员，荣誉主任委员

• 曾任《中华糖尿病杂志》创刊主编，现任荣誉主编

• 2012获得北京市科技进步一等奖,中华医学会科技进步二等奖

• 2012年度全国卫生系统先进个人，巾帼英雄等称号

• 2013年获亚洲糖尿病学会（AASD）首届糖尿病流行病学奖

• 2015年中华医学会糖尿病分会科学贡献奖

• 2015年获中国医师协会-医师报 医学贡献专家

• 2017年获首届国之名医-卓越建树奖

• 近几年已发表在国内、外核心期刊论文470余篇，

• 如：NEJM，The Lancet diabetes& endocrinology，BMJ，Circulation，European Heart of Journal， Diabetes Care等

参考文献：

[1]Jiang H, et al. A phase 1b randomised controlled trial of a glucagon-like peptide-1 and glucagon receptor dual agonist IBI362 (LY3305677) in Chinese patients with type 2 diabetes. Nat Commun. 2022 Jun 24;13(1):3613.

[2] Zhang B, et al. Efficacy and Safety of Mazdutide in Chinese Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Trial. Diabetes Care. 2024 Jan 1;47(1):160-168.

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