Cell：为什么肝脏等器官衰老得更快？非编码DNA中隐藏的突变是关键

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

衰老， 以衰老细胞（无法分裂且失去功能的细胞）的数量增加为标志。而我们的身体器官和组织并不是以相同的速度在衰老，例如，肝脏和肾脏的衰老速度就快于皮肤和倡导 。

导致衰老的机制至今仍是科学界备受争议的主题，目前普遍认为随着年龄增长而积累的基因突变（DNA损伤）是衰老的根源，但这也只是众多假说中的一种，DNA损伤的积累与衰老之间的具体联系仍不清楚 。

2024年9月17日，日内瓦大学、伯尔尼大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：In vivo DNA replication dynamics unveil aging-dependent replication stress （体内DNA复制动力学揭示了衰老依赖的复制应激） 的研究论文 。

该研究表明，非编码DNA的损伤往往被隐藏了，它们在 增殖缓慢的组织中积累得更多（例如肝脏或肾脏）。与频繁再生的器官不同，这些增殖缓慢的器官中的非编码DNA损伤长期未被发现，进而阻碍了细胞分裂。 这些发现解释了什么有些器官 （例如肝脏） 比其他器官衰老得更快，也为理解细胞衰老以及减缓衰老进程开辟了潜在新途径。

基因组中的DNA包含编码区（编码蛋白质的基因）和非编码区（参与调控或组织基因组） 。它们都会 不断受到外部和内部因素导致的损伤，而细胞有着DNA修复系统，以防止损伤的积累。

当基因被转录时，位于编码区的DNA损伤会被检测到。而位于非编码区的DNA损伤则在细胞更新时被检测到（也就是每次通过DNA复制过程创建新基因组副本时）。然而，不同组织或器官的细胞更新频率各不相同 。

经常与外界环境接触的组织和器官，例如皮肤或肠道，其细胞更新的频率为每周1-2次，远高于肝脏和肾脏等内脏器官的每年几次，细胞更新时的DNA复制会检测到非编码DNA损伤并进行修复，因此，不同器官中的非编码DNA损伤被检测到和修复的可能性并不相同 。

肝脏是研究衰老的理想模型 ，肝脏细胞的分裂频率较低，因此，其DNA复制频率也较低，在这项最新研究中，研究团队分析了 肝脏衰老速度加快与其细胞DNA复制频率较低之间的潜在联系 。

小鼠肝脏是研究体内DNA复制机制的理想器官。 在成年哺乳动物中，除非肝脏被部分切除，否则肝细胞很少增殖 。在切除年轻小鼠或年老小鼠的三分之二的肝脏后，就可以直接在活体动物中研究 年轻或衰老器官的DNA复制机制 。

通过首次绘制部分切除后再生的肝细胞中DNA复制起始点， 该研究发现，在年轻小鼠中，DNA复制起始点定义明确， 大多数位于表达基因上游10-50kb或下游的非编码区，其在人类细胞中的位置是保守的。 在老年小鼠中，也存在相同的DNA起复制始点，但起始效率低下，并伴有复制应激（Replication Stress，RS）反应 。

ATR检查点‌是DNA损伤应答机制的核心组成部分，主要负责感知复制应并将其信号传导至S期和G2/M期检查点，以启动DNA修复。该研究显示， ATR检查点激酶抑制剂完全恢复了老年小鼠的DNA复制起始效率，但同时也伴随着炎症反应，且没有显著提高肝细胞进入细胞周期的百分比。 这些发现揭示了年龄相关的复制应激，以及ATR检查点在缓解年龄相关炎症这一衰老标志物中的关键作用。

研究团队表示，这些DNA非编码区不受定期损伤检查的影响，因此随着时间的推移会累积损伤。 在部分切除年轻小鼠的肝脏后，它们有着很小的DNA损伤，DNA复制是可能的。而在 年老小鼠身上进行同样实验时，随着时间的推移，过多的DNA损伤累积会触发阻止DNA复制的警报系统。这种DNA复制的阻止，抑制了细胞增殖，导致细胞功能退化和组织衰老 。

这些观察结果可能有助于解释为什么缓慢增殖的组织（例如肝脏）比快速增殖的组织（例如肠道）衰老得更快 。

DNA损伤的肝细胞被染成红色（图左侧），没有DNA损伤的增殖的肠细胞被染成黄色（图右侧）

在长期处于休眠状态的细胞中，非编码区积累了太多的隐匿性的DNA损伤，这些区域包含复制起始位点， 从而阻止了DNA复制的启动。 另一方面，在快速增殖的组织中，由于频繁的细胞更新，很少有损伤积累，并且复制起始一直保持了高效性。

最后，研究团队表示，这项研究提示我们 ，在复制被触发之前修复隐匿性的DNA损伤，或许可以避免衰老，团队接下来的工作将聚焦于这个新方向 。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00963-2