“长效”并不一定等于“有效”

美国制药巨头—吉列德科学于2024年9月12日在其官网公布了新型长效衣壳蛋白抑制剂（CAI）来那卡韦（Lenacapavir）第二项预防性Ⅲ期研究（PURPOSE-2研究的顶线数据。在全球多地区3200例男男性行为人群中，每6个月注射一次来那卡韦后HIV感染率为0.10每100人-年，而对照“特鲁达”（恩曲他滨替诺福韦）则为0.93每100人-年，HIV感染风险下降了96%[1]。稍早今年7月24日《新英格兰医学杂志》发表的第一项Ⅲ期PURPOSE-1研究中，非洲5000多例顺性别女性分别注射来那卡韦或口服对照“特鲁达”或“达可挥”（恩曲他滨丙酚替诺福韦），来那卡韦组HIV感染率为0每100人-年，而对照每日口服“特鲁达”组和“达可挥”组分别为2.74和2.02每100人-年[2]。以上预防研究结果确实令人振奋，确实是人类抗艾历史上的一大步。

但是，“长效”不一定等于“有效”，“简化”不一定等于“优化”。新型长效注射药物也不是万能的，也有不足和局限性。其实早在2022年吉列德科学就在《新英格兰医学杂志》公布了加用注射来那卡韦治疗多重耐药HIV的Ⅱ/Ⅲ期CAPALLA研究，治疗6个月病毒抑制率（HIV RNA<50拷贝/mL）约为81~83%[3]。而在更早的来那卡韦联合核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）治疗初治HIV人群的Ⅱ期研究中，治疗54周病毒抑制率为85%~90%，而对照口服比克恩丙诺（“必妥维”）则为92%[4]。注射疗法导致的注射部位红肿疼痛反应也比较常见，可达20%左右，并可导致艾友中断治疗。这些治疗结果和世界卫生组织（WHO）设定的HIV治疗 “95%病毒抑制” 目标还有不小的距离。

目前还没有根治HIV的方法，也没有预防HIV感染的有效疫苗。HIV的主要传播途径包括性传播、血液传播以及母婴传播等，尤其是前者，而日常接触如共餐、拥抱以及握手等并不会传播。主要的干预手段包括正确使用安全套，避免共用针头或血液污染，保护孕妇及新生儿等。抗HIV药物也是重要的干预手段，即“检测不到=没有传染性（U=U）”。药物预防即化学阻断主要分为暴露前预防（PrEP）和暴露后阻断（PEP）。PrEP即在高危人群中长期给予药物，以期降低将来的HIV背景感染风险；而PEP则是指在因职业或非职业原因意外暴露于HIV或可疑HIV后72小时内（最好在24小时内）给予药物阻断。目前批准的口服阻断药物主要包括 “特鲁达”和 “达可挥”。口服阻断药物需要坚持每日口服，漏服有阻断失败的风险，对使用适应性要求比较高。我国新近批准的长效注射型卡替拉韦（cabotegravir，CAB，英国葛兰素史克）也可用于PrEP，起始阶段需每月注射一次，维持阶段可每两月注射一次，阻断效果与口服相当，但使用稍显不便。

使用长效注射药物要注意以下问题。

首先，长效注射药物并不能“治愈”已经发生的HIV感染，用于治疗目的时仍需要配合口服药物或联合另一种长效注射药物。现有国际临床指南推荐的一线HIV治疗方案为口服“三合一”疗法，主要包括一种整合酶抑制剂（INSTI）或非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI，主要为依非韦伦[EFV]）联合两种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），推荐使用固定剂量单片复方（STR）。目前也有长效注射药物获批上市，如注射型卡替拉韦联合注射型利匹韦林（RPV）共包装组合，每月一次，目前应用还比较少，主要用于已获得病毒抑制的人群转换治疗，以提高治疗顺应性，改善艾友生活质量。而长效来那卡韦皮下注射治疗多重耐药HIV，仍需配合其他口服抗HIV药物，用药负担反而增加。

其次，使用长效阻断药物要注意事先检测HIV状态，而且阻断失败可能干扰及时检出HIV并可导致将来治疗失败，增加耐药的风险。在CAB阻断失败的人群中，已经检出一定比例的NNRTI及NRTI耐药，甚至出现了针对高耐药屏障INSTI的耐药[5]。而来那卡韦在治疗多重耐药的临床试验中，也有约11%的人群出现了耐药突变[3]。

最后，长效注射药物需要专业的HIV护理人员操作，且价格昂贵（卡博替拉韦疗法国内9800元每月；来那卡韦疗法国内尚未上市，美国年治疗费用42,250美元，折合约30万元人民币），药物的可及性还比较有限。另外，长效药物只能阻断HIV感染，并不能阻断其他性传播疾病，高危人群仍需做好安全保护措施，必要时使用其他阻断药物。

根据世界卫生组织（WHO）统计数据，截至2023年底全球约有3990万人感染，其中新增约130万人，死亡约63万人。根据我国疾控中心（CDC）2023年统计数据，中国大陆地区（不含港澳台）现有带HIV生活人群129万，新增约11万，死亡约2.2万。目前尚无根治HIV的疗法，但是高效抗逆转录治疗（HAART）即“鸡尾酒疗法”可以有效抑制病毒，显著降低HIV人群的疾病进展率和死亡率。总体上，长效注射型抗艾药物在预防阻断用途上取得了不小的进展，但是由于治疗顺应性以及可及性的限制，可以预计在未来相当长一段时间内口服“鸡尾酒疗法”仍将是一线主流疗法。在没有有效疫苗的时代，长效阻断药物将在消除HIV全球公共卫生威胁方面产生关键性影响。国际大药厂的研发工作已经走在了前面，希望我们中国的民族制药企业也迎头赶上，在中国的抗艾事业中起到中流砥柱的作用。

数据来源：

1.https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/9/gileads-twiceyearly-lenacapavir-for-hiv-prevention-reduced-hiv-infections-by-96-and-demonstrated-superiority-to-daily-truvada-in-second-pivotal-ph

2.Bekker LG, Das M, Abdool Karim Q, Ahmed K, Batting J, Brumskine W, Gill K, Harkoo I, Jaggernath M, Kigozi G, Kiwanuka N, Kotze P, Lebina L, Louw CE, Malahleha M, Manentsa M, Mansoor LE, Moodley D, Naicker V, Naidoo L, Naidoo M, Nair G, Ndlovu N, Palanee-Phillips T, Panchia R, Pillay S, Potloane D, Selepe P, Singh N, Singh Y, Spooner E, Ward AM, Zwane Z, Ebrahimi R, Zhao Y, Kintu A, Deaton C, Carter CC, Baeten JM, Matovu Kiweewa F; PURPOSE 1 Study Team. Twice-Yearly Lenacapavir or Daily F/TAF for HIV Prevention in Cisgender Women. N Engl J Med. 2024.

3.Segal-Maurer S, DeJesus E, Stellbrink HJ, Castagna A, Richmond GJ, Sinclair GI, Siripassorn K, Ruane PJ, Berhe M, Wang H, Margot NA, Dvory-Sobol H, Hyland RH, Brainard DM, Rhee MS, Baeten JM, Molina JM; CAPELLA Study Investigators. Capsid Inhibition with Lenacapavir in Multidrug-Resistant HIV-1 Infection. N Engl J Med. 2022;386(19):1793-1803.

4.Gupta SK, Berhe M, Crofoot G, Benson P, Ramgopal M, Sims J, McDonald C, Ruane P, Sanchez WE, Scribner A, Liu SY, VanderVeen LA, Dvory-Sobol H, Rhee MS, Baeten JM, Koenig E. Lenacapavir administered every 26 weeks or daily in combination with oral daily antiretroviral therapy for initial treatment of HIV: a randomised, open-label, active-controlled, phase 2 trial. Lancet HIV. 2023;10(1):e15-e23.

5.Landovitz RJ, Donnell D, Clement ME, Hanscom B, Cottle L, Coelho L, Cabello R, Chariyalertsak S, Dunne EF, Frank I, Gallardo-Cartagena JA, Gaur AH, Gonzales P, Tran HV, Hinojosa JC, Kallas EG, Kelley CF, Losso MH, Madruga JV, Middelkoop K, Phanuphak N, Santos B, Sued O, Valencia Huamaní J, Overton ET, Swaminathan S, Del Rio C, Gulick RM, Richardson P, Sullivan P, Piwowar-Manning E, Marzinke M, Hendrix C, Li M, Wang Z, Marrazzo J, Daar E, Asmelash A, Brown TT, Anderson P, Eshleman SH, Bryan M, Blanchette C, Lucas J, Psaros C, Safren S, Sugarman J, Scott H, Eron JJ, Fields SD, Sista ND, Gomez-Feliciano K, Jennings A, Kofron RM, Holtz TH, Shin K, Rooney JF, Smith KY, Spreen W, Margolis D, Rinehart A, Adeyeye A, Cohen MS, McCauley M, Grinsztejn B; HPTN 083 Study Team. Cabotegravir for HIV Prevention in Cisgender Men and Transgender Women. N Engl J Med. 2021;385(7):595-608.