Nature：上海交通大学团队代谢学领域再创突破性研究成果

来源：丁香学术

油脂类高热量食物摄入大幅增加，与之相应，肥胖患病率逐年攀升。预计到 2030 年，国内每十个人中有 6～7 人面临超重或肥胖困扰。减少油脂吸收，可以减少肥胖发生。长期以来，脂肪通过肠壁的吸收被认为依赖于被动扩散，吸收效率主要受肠道吸收表面积、膜两侧浓度差等因素的影响，是器官自主的过程。然而，这一过程是否还受到中枢神经系统的调控尚不清楚。

2024 年 9 月 11 日，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、王计秋团队在国际顶级学术期刊《自然》（Nature）杂志以长论文（Article）的形式发表了一项成果（https://www.nature.com/articles/s41586-024-07929-5），研究发现：肠道油脂吸收受到大脑的直接调控；当这条「脑肠轴」通道受到抑制时，小肠上皮细胞的微绒毛变短，导致吸收表面积缩小、肠道油脂吸收减少。此外还发现，葛根素（源于葛根）可抑制此「脑肠轴」的一群特定神经元，实现排油减肥。杂志同期配发「nature briefing」简报予以重点述评。

一百六十多年前，Bernard C 发现小肠是脂肪吸收的主要部位。事实上，脊椎动物的小肠组织已演化成为一个复杂的吸收系统：延长的肠腔管道上覆盖着指状「绒毛」结构，「绒毛」顶端刷状缘又发出「微绒毛」突起，这些结构共同将肠道营养吸收的表面积扩展百余倍。明确大脑是否、如何与肠道对话以调节脂肪吸收是一个重要的科学问题，揭示这些机制可能会为肥胖防治提供新策略。

大脑通过迷走神经与肠道进行双向交流。在哺乳动物中，位于脑干的迷走神经运动背核（DMV）中的不同神经元向胃肠道的多个节段发出投射。研究人员首先发现迷走神经在调控脂肪吸收中发挥关键作用。他们使用「化学遗传学」的方法来操纵向小鼠肠道不同部位（十二指肠、空肠和回肠）投射的 DMV 神经元亚群的活性；令人意外的是，只有抑制投射到空肠（而非投射到其他肠道区段）的 DMV 神经元显著减少了脂肪吸收，实现减重。电镜结果显示，抑制此「DMV— 迷走神经 — 空肠」通路缩短了空肠中的微绒毛长度。「中枢神经长距离调控肠道微绒毛长度」这一生理现象未曾被报道过。

为鉴定靶向此「脑肠轴」的潜在药物，研究人员利用小鼠 DMV 离体脑片筛选了一系列可以抑制神经元活性的天然化合物。结果发现，葛根素，一种从古老中药葛根提取的化合物，凸显出是具有潜力的候选药物。之后，将葛根素改造为一个可以钓取结合蛋白的「鱼钩」，又筛选多 500 多个潜在的候选蛋白，最终明确葛根素可与含有 α1 亚基的抑制性 GABAAR 受体结合。当在小鼠迷走神经元突变 α1 亚基后，这些小鼠丧失了对葛根素的反应性，不再表现出微绒毛缩短、体重减轻的表型。进一步使用冷冻电镜清晰揭示了葛根素与 GABAAR 受体结合的精细结构与作用模式。

目前临床上治疗肥胖最为有效的方法是胃大部切除或肠绕道手术，通过减少胃肠吸收表面积达到减少营养吸收的目的。该项研究显示，缩短空肠微绒毛的长度同样可以达到减少肠道吸收表面积的效果，从而限制脂肪的吸收效率，有望降低未来对减肥手术的需求。

全球唯一的非处方减肥药「奥利司他」通过阻止脂肪酶分解脂质分子从而减少了脂肪吸收，但偶尔会导致肝损伤等副作用。与奥利司他不同，研究过程中未发现靶向「脑肠轴」通路的葛根素存在此类不良反应，因此该研究可能提供一种更安全的药物替代方案。当然，未来还需要临床研究来明确葛根素在人体的治疗效果和潜在副作用。

图 1. 脑干部位的迷走神经运动背核（DMV）可以长程支配空肠微绒毛（microvilli）的长度；当通过中药单体葛根素（Pue）或化学遗传（hM4D(Gi)）抑制 DMV 神经元后，小肠绒毛长度变短，油脂吸收能力减少，实现减肥效果。

创刊与 1869 年的《自然》（Nature）是世界上最早的科学期刊之一，也是全世界最权威及最有名望的学术期刊之一。在众多科学研究领域中，最重要、最前沿的研究结果是往往在《自然》中以长论文的形式发表的，对于当期最具有原创性的论文通常以 「nature briefing」 简报予以突出介绍（https://doi.org/10.1038/d41586-024-02932-2）。

亚利桑那大学 Frank Duca 评论到 「The authors demonstrate an extremely novel brain–gut signal that regulates fat absorption in the intestine, opening up many new research avenues（作者发现了一个极其新颖的「脑肠轴」通路，可调节肠道中的脂肪吸收，这为未来研究开辟了很多方向）」。

该项目受到国家自然科学基金委、科技部、上海市科委/教委等项目的资助，以及国家代谢性疾病临床医学中心等平台中心的支持。据悉，该工作得到多个国内外多个科研团队的合作支持，张春雷博士、戎伟芳教授、南发俊研究员、张兵副研究员、杨秀娜副研究员、饶子和院士、宁光院士等作者做出重要贡献。马欣然研究员、沈伟研究员、胡霁教授、占成教授、束刚教授、徐宁龙研究员、R. Piskorowski 教授、曾艺研究员等先后为该工作提供建议或实验材料，Chi-Chung Hui（许志忠）教授为论文修订提供重要建议。

上海交通大学医学院附属瑞金医院吕茜茜、薛文志、刘瑞欣、马勤耘，英国剑桥 MRC V. Kasaragod，以及上海科技大学孙珊为该研究的共同第一作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、王计秋为论文的共同通讯作者。

王计秋课题组欢迎有志于肥胖病因学研究的优秀博士后加入（wangjq@shsmu.edu.cn）。

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