利用超快激光制造的三维紫外光化学微反应器高效合成维生素D3

　　维生素D3 (VD3)在生物医药和临床治疗中具有重要应用，因此对其大规模和高纯度生产有着巨大的市场需求。VD3可以在动物和人类体内通过适当的紫外线(UV)光照射(特别是在275–300 nm的光谱范围内)以7-脱氢胆固醇(7-DHC)为原料，以光化学方式生成。

　　目前，VD3的工业合成主要依赖于光化学反应，其中7-DHC在紫外光照射下生成维生素D3前体，然后热异构化为VD3.然而传统间歇式光反应器光子利用率低，7-DHC转化受限，VD3的产率往往低于20%，生产效率低、生产成本高，且长期照射会产生副产物。华东师范大学程亚教授团队推出了利用超快激光在紫外(UV)级熔融石英中制造三维微通道反应器，该反应器在波长远低于300 nm的紫外光源照射下表现出高透明度，且混合效率极佳。利用制造的玻璃微通道反应器，使用UV LED阵列光源进行维生素D3的连续流光化学合成，反应产率可达36%。

　　在制造出熔融石英微通道反应器后，作者构建了一个连续流紫外光化学合成系统，如图1所示。该系统包括柱塞泵、熔融石英微通道反应器、UV LED阵列光源、表面加热器、外部背压阀和冷却箱。

图1：基于制备的熔融石英微通道反应器的连续流紫外光化学合成系统的示意图

1、VD3的具体操作

　　VD3的具体操作步骤如下：首先，将7-脱氢胆固醇(7-DHC)溶解在叔丁基甲基醚中，制备前体溶液。将溶液泵入内部压力为2.0 MPa、温度为160 ℃的玻璃微通道反应器中。稳定微通道反应器的压力和温度后，启动紫外LED光照射，进行片上连续流光化学合成。将反应物溶液冷却并收集进行化学分析和表征，例如紫外-可见吸收光谱和高效液相色谱(HPLC)。

2、在不同连续流光化学合成条件的影响

　　作者系统地研究了不同连续流光化学合成条件(例如紫外照射波长和反应物溶液的流速)对VD3合成性能的影响。图2a显示在流速为0.2 mL/min(停留时间：~2.6 min)的情况下，在UV LED 阵列光源(光功率：~3.8 W)照射下合成产品的典型吸光度光谱。从图2a中213nm处特征吸收峰(VD3的特征吸收峰，用以表征VD3含量)强度的变化可以看出，对应紫外照射波长为275nm时特征吸收峰强度最大，对应VD3产率更高。计算213nm处特征吸收峰强度的平均值，并绘制在图2b中，以定量确定照射波长对光化学合成的影响。在图2c中，两种合成产品都是在流速：0.2 ml/min，温度：160 ℃，压力：2 MPa条件下测试。根据HPLC分析结果，在没有紫外照射时，VD3的产率约为3%，当进行紫外线照射(275 nm)时，产率增加到约36%。在这种情况下，就反应物的浓度(~21 g/L)和VD3的产率(~36%)而言，单个光化学微通道反应器(0.2 ml/min，275 nm照射)每年的估计生产率约为0.795 kg。

图2：基于HPLC分析结果得到未经紫外照射和经紫外照射的合成产物中VD3的产量

　　图3a是在275 nm LED阵列辐照(光功率：~4.2 W)下，不同反应物溶液流速(0.5、1.0、1.5和2.0 mL/min)下所得产物的吸收光谱。流速的增加导致片上光化学反应的停留时间减少，从而降低213 nm处特征峰的强度，如图3b所示。当流速提高到2 mL/min时，产物在213 nm处吸收峰平均强度降至0.8.由于停留时间与微通道反应器的总液体库存有关，因此，在保持较高的混合和传热效率的情况下，可以通过增加微反应器的体积尺寸来进一步提高紫外光化学合成的产量和性能。

图3：(a )反应物在不同流速(0.5、1.0、1.5、2.0 mL/min)下合成产物在275 nm LED 阵列照射下的吸光度光谱。(b )产物在 213 nm 处的特征吸收峰强度与反应物溶液流速的关系。

3、微通道反应器实现了VD3的优点

　　综上所述，利用超快激光制备的三维大规模熔融石英微通道反应器实现了VD3的一步连续流紫外光化学合成。与传统的紫外光化学微反应器相比，该技术具有以下优点：

　　(1)制备的三维微通道反应器可同时满足高效紫外辐照、高压和高温条件，以36%产率，41%选择性高效合成VD3.

　　(2)紫外LED阵列辅助辐照的紫外光子能量利用和长期温度控制更高效、稳定。

　　(3)紫外光化学合成过程中的热量可以有效控制，有利于进一步扩大规模和量产。

参考文献

Aodong Zhang, Jian Xu, Ya Cheng and et al. Efficient synthesis of vitamin D3 in a 3D ultraviolet photochemical microreactor fabricated using an ultrafast laser[J]. Light: Advanced Manufacturing. 5, 10(2024). doi: 10.37188/lam.2024.010