危险！丙戊酸钠和这类药物联用，小心吃官司！

*仅供医学专业人士阅读参考

合理用药很关键！

撰文：师春焕

丙戊酸钠属于广谱抗癫痫药，是特发性全面型癫痫的一线药物且首选治疗药物。丙戊酸钠一旦开始使用，往往需长程治疗，突然撤药或减量均可能诱发癫痫发作。临床上有时存在服用丙戊酸钠合并严重感染的情况，下面通过一个病例一起来学习下相关知识。

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患者女，７岁，诊断为社区获得性肺炎、癫痫、脑动静脉瘘术后、重度脑积水、脑发育不全、房间隔缺损。先后给予头孢呋辛及头孢哌酮／舒巴坦钠静脉滴注抗感染，丙戊酸钠抗癫痫，癫痫控制良好。

入院第13天，患儿痰培养、大便培养均提示白色念珠菌感染，影像学检查提示双侧肺炎未好转、肺实变。综合考虑抗感染效果不佳，给予美罗培南联合氟康唑继续抗感染治疗。

第14天，患儿体温降至正常并维持稳定，咳嗽、精神、纳差均有好转。使用美罗培南期间，患儿双眼凝视、眨眼、四肢抖动次数增多，癫痫症状控制不佳，多次复查丙戊酸钠发现血药浓度降低。

Q1：使用美罗培南期间，患者癫痫症状为什么控制不佳？

丙戊酸钠与碳青霉烯类抗菌药物——美罗培南存在相互作用，考虑丙戊酸钠血药浓度严重不足是导致癫痫复发的主要原因。

1997年首篇病例报道显示帕尼培南联用丙戊酸钠可大幅降低后者血药浓度。1988年De Turck等率先报告美罗培南与丙戊酸钠合用可降低丙戊酸钠血药浓度。后有研究者通过回顾性研究发现几乎所有的碳青霉烯类药物都有此作用[1]。

2014年我国国家食物药品监督办理总局通知对美罗培南药品说明书做出修订，在美罗培南说明书的【禁忌】项看到“使用丙戊酸的患者禁用”。

美国食品药品监督管理局（FDA）在丙戊酸钠药品说明书中指出，丙戊酸钠与碳青霉烯类药物同时服用可导致丙戊酸钠血药浓度降低，２天内可减少60％～100％，有时可能引发惊厥或导致癫痫再发，禁止二者联用。

欧洲药品管理局（EMA）在药品安全性报告中提示，应避免同时使用碳青霉烯类药品和丙戊酸/丙戊酸钠，且二者之间的相互作用无法通过监测丙戊酸血浆浓度或调整剂量来监控。

此外，《抗微生物治疗指南（第44版）》、我国《抗菌药物临床应用指导原则（2015版）》都不推荐在临床上同时应用这两种药物。

Q2：二者相互作用的机制是什么？

关于二者相互作用的确切机制尚有争议，最可能的推测机制认为，这两种药物在吸收、分布、代谢和排泄方面均有不同程度的影响[2，3]：碳青霉烯类抗菌药物不可逆地抑制胃肠道中的酰基肽水解酶，抑制该酶可阻止丙戊酸钠在代谢过程中的重吸收，因此会增加消除作用，表现为服用美罗培南后，体内丙戊酸钠水平快速降低。

Q3：调整丙戊酸钠的剂量对提升其血药浓度有无效果？

丙戊酸钠联用碳青霉烯类抗菌药物后，丙戊酸钠血药浓度明显降低、半衰期缩短、清除率增加，有文献报道了[4] 联 用美罗培南后，将丙戊酸钠丙戊酸钠剂量增至丙戊酸钠150～200ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），仍无法使丙戊酸钠血药浓度回升。可见增加丙戊酸钠剂量并不能升高丙戊酸钠血药浓度，即二者不存在剂量依赖性。

Q4：停止联用美罗培南，丙戊酸钠血药浓度水平需要多久恢复？

既往研究表明[5]，停止联用美罗培南后，在原给药剂量不增加的情况下，缓慢上升至联用前的血药浓度水平，恢复时间因个体差异性而不同。一般需要４~18天不等，平均需要9.5±3.5天时间恢复到联用前的基线水平。美罗培南的药物半衰期仅为１小时，但丙戊酸钠血药浓度的恢复却需要较长时间。这种相互作用的时间是较长久的，可能与碳青霉烯类抗生素不可逆地抑制部分酰基肽水解酶的水解反应相关。

Q5：碳青霉烯类抗菌药物和丙戊酸相互作用有何特点？

①血药浓度下降幅度大：美罗培南等碳青霉烯类药物可使丙戊酸血药浓度减少45%～95%[6]。

②发生快，恢复慢：血药浓度大幅度降低一般发生在联合用药后的1~7d以内[3]，而丙戊酸血药浓度恢复至治疗血药浓度范围则需要4~18d，甚至更长。

③不同碳青霉烯类药物的影响不同[7]：对丙戊酸血药浓度影响的大小为：帕尼培南＞厄他培南＞美罗培南＞多尼培南＞比阿培南＞亚胺培南。

④呈非剂量依赖方式：通过增加丙戊酸的剂量来维持其治疗血药浓度一般是无济于事的。

⑤存在个体差异：患有不同疾病（肝硬化、肝性脑病、肾损害等）的个体，两者联用表现的结果可能有异。

Q6：出现二者联用，临床有何对策？

①换用或加用另外一种抗癫痫药物

左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物类抗癫痫药，可有效抑制神经细胞异常放电过程，并不会对正常神经细胞活动造成影响，且药物相互作用较少，代谢不受其他抗癫痫药物的影响。其安全性和耐受性较好，是丙戊酸钠的首选替代品。也可以和丙戊酸钠联用。

避免使用苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平，这些药物是CYP 1A2、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 3A4的诱导剂，可能增强碳青霉烯类药物的代谢，进一步降低丙戊酸钠的浓度。

②考虑使用其他抗感染药物

作为G-菌的替代治疗药物，可以选择多粘菌素，其与丙戊酸钠的相互作用较小；若需要穿透血脑屏障的化脓性脑膜炎患者，可考虑换用头孢噻肟、头孢曲松等血脑屏障穿透性较好的药物。

③不推荐增加丙戊酸钠的剂量

增加剂量并不能有效抵消碳青霉烯类药物对其代谢的影响，反而可能增加药物不良反应的风险。

④做好紧急情况处理

两者合用，一旦出现癫痫发作的紧急情况，可根据情况选用地西泮和（或）苯巴比妥注射剂肌注或静脉推注进行紧急处理。同时建议对丙戊酸钠进行血药浓度监测。

参考文献

[1]潘雯, 丁晶, 汪昕. 抗癫痫药与抗感染药相互作用研究进展 [J] . 中华神经科杂志,2018,51 (9): 758-762.

[2]李娟,姜辉,魏金霞.丙戊酸钠和碳青霉烯类抗菌药物相互作用的临床观察[J].医药导报, 2012, 31(10): 1364-6.

[3]杨杰,张伟群.碳青霉烯类抗生素与丙戊酸相互作用的特点、机制及临床意义[J].现代诊断与治疗, 2014, 25(09): 1973-5.

[4] Nacarkucuk E , Saglam H , Okan M .Meropenem Decreases Serum Level of Valproic Acid[J].Pediatric Neurology, 2004, 31(3):232-234.DOI:10.1016/j.pediatrneurol.2004.03.014.

[5]蒋正立.丙戊酸钠与碳青霉烯类药物联用的安全性研究[D].浙江大学,2018.

[6]Wu CC, Pai TY, Hsiao FY, Shen LJ, Wu FL. The Effect of Different Carbapenem Antibiotics (Ertapenem, Imipenem/Cilastatin,and Meropenem) on Serum Valproic Acid Concentrations. Ther Drug Monit. 2016;38(5):587-592.

[7]杜欣,李欣燚,谢晓慧,等.碳青霉烯类药物对丙戊酸血药浓度影响及两药联用后癫痫发作影响因素——文献Meta分析[J].中国医院药学杂志, 2021, 41(04): 395-9.

责任编辑：老豆芽

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