NMOSD密集复发下出现明显疼痛，抗IL-6疗法打开止痛新局面！

*仅供医学专业人士阅读参考

控制疾病活动，尽快改善疼痛症状，萨特利珠单抗为NMOSD治疗带来新启示。

引 言

视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders, NMOSD）是一组由自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎症性疾病，90%以上患者为多时相病程，女性占NMOSD患者人群中的大多数，女男患病比例可达4.7:1，疾病可在全年龄段发生，尤其好发于35-40岁青壮年时期[1]，并且高达86.2％的NMOSD患者可出现疼痛症状，且常常表现为严重的顽固性疼痛[2,3]，若不进行长期有效的药物干预控制复发、改善症状，疾病将对患者的生活、工作、生育等各个方面造成严重影响。本期小编将分享一例经历多次复发的青年女性NMOSD患者的诊治经过，患者在不到1年半的时间内发作3次，第3次发作时激素及传统免疫抑制剂疗效大不如前，转换至萨特利珠单抗后未再复发，且疼痛症状得到一定程度缓解。

病例简介

患者女性，31岁。

丨首次发作：经激素冲击后右眼视力下降恢复

2022年10月，患者突发右眼黑朦，测得血清AQP4抗体阳性（1:1000），考虑视神经脊髓炎，应用激素冲击治疗后症状缓解，随后口服激素并逐渐减量，于2023年4月时停用。

丨第二次发作：停药1月余后出现疼痛及麻木症状，MRI示长节段脊髓病灶

2023年5月5日，患者疲劳后出现疼痛，具体表现为向下放散的后背酸痛麻木，4天后出现双下肢麻木无力，自觉胸部以下麻木疼痛，皮肤触碰后感到刺痛，伴腹胀、走路不稳、排尿困难。本次发作时查体示：双上肢肌力5级，双下肢肌力4+级，双下肢共济运动欠稳准，T4以下痛觉减退，双侧肱二头肌反射、膝反射正常，双侧巴宾斯基征阳性，颈强直阴性。

在检查方面，双侧视觉诱发电位示双眼P100潜伏期延长，右眼波幅降低，左眼波幅正常，复查血清中枢脱髓鞘抗体示AQP4抗体阳性（1:1000）。既往有甲亢病史3年，现已停药，2019年行乳腺结节手术，病理结果良性。

图1 患者颈椎MR及胸椎增强MRI示超过三个节段的髓内异常信号

本次发作时首先给予激素冲击治疗，并序贯减量，后续口服激素维持。患者疼痛明显，为缓解疼痛症状，加用加巴喷丁0.3g/次，每日三次。在维持治疗方面，完善免疫抑制剂药物基因学分析结果后选用吗替麦考酚酯进行治疗，初始剂量为0.25 g/次，每日两次，每周增加0.25 g，直至0.75 g/次，每日两次。经治疗及康复后，患者下肢肌力恢复至5级，但仍有阵发性肢体放电感，伴疼痛麻木感。

丨第三次发作：运动及感觉障碍范围扩大，激素冲击治疗无效后引入萨特利珠单抗

2024年1月22日，患者因“双上肢活动不灵伴麻木7天，双下肢活动不灵2天”再次入院，双上肢症状表现为持物不稳，右手拇指及食指活动不灵伴感觉减退，右上肢束带感、左上肢麻木感，伴颈部刺痛感，转头及运动时针刺感加重，双下肢症状表现为走路不稳，伴双下肢束带感。

图2 患者复查颈椎增强MRI示颈4（C4）平面出现新发病灶

考虑患者为NMOSD复发，随即给予与此前相同的激素冲击、口服激素序贯减量联合营养神经的治疗方案。然而本次治疗后症状未见改善，且肢体无力加重，右上肢近端肌力及双下肢肌力均降至4+级，C4节段以下出现浅感觉减退。为避免患者症状进一步加重，2024年2月在治疗方案中引入萨特利珠单抗，在第0、2 和4 周进行前三次皮下注射给药，每次120 mg，之后每4 周给予一剂120 mg 维持剂量。随后患者未再复发，结合康复训练后患者四肢运动功能恢复，偶有排尿费力，疼痛程度明显减轻。随访过程中监测血常规、肝肾功能、血糖、离子指标等均正常。

图3 2024年8月复查颈椎增强MRI示病灶好转

病例讨论

本病例描述了一例密集复发、长节段脊髓炎引起运动障碍伴随疼痛障碍的31岁女性NMOSD患者诊治经过。患者以视神经炎起病，经激素冲击治疗后恢复，7个月后复发，表现为急性视神经炎和急性脊髓炎，予以激素冲击和免疫抑制剂后下肢肌力有所改善，但仍有疼痛和麻木症状。半年后患者再次出现明显的急性脊髓炎症状，本次在同样的治疗方案下患者症状无缓解，故改用萨特利珠单抗，随后未再复发，运动障碍改善并且神经病理性疼痛症状也得到一定程度缓解。

NMOSD患者通常在首次发病后的1~3年内经历复发[4]，此前有研究表明，高AQP4抗体滴度（≥1:320）与年复发率（ARR）和病情严重程度密切相关（P< 0.001）[5]。频繁复发更容易使患者的神经功能恶化加速，日常生活能力显著下降，最终造成残疾程度加重甚至完全性失明和瘫痪。本例患者两次AQP4抗体检测滴度均高达1:1000，需尽快为其选择更有效的治疗药物预防复发、改善症状。

2021年之前，国内尚无用于NMOSD患者预防复发治疗的正式获批药物。据当时调研结果显示，九成以上受访患者均遵医嘱足量使用传统免疫抑制剂，但仍有70.3%的患者平均每年复发约1次[6]。本例患者起病后在不到一年半的时间内发作3次，传统免疫抑制剂维持治疗不仅无法抑制复发，且随着病程进展非特异性免疫抑制剂已经不足以控制患者症状。

萨特利珠单抗于2021年4月正式进入国内，作为一种抗IL-6R单克隆抗体，能以高亲和力结合膜结合型和可溶性IL-6受体，全面、精准、高效、持久抑制NMOSD致病关键环节，通过抑制IL-6介导的初始T细胞向辅助性T细胞17（Th17）分化导致的Th17/调节性T细胞（Treg）失衡、B细胞分化为浆母细胞以及致病性AQP4抗体的产生等异常自身免疫激活，以及防止血脑/血眼屏障破坏、中枢神经系统炎性细胞浸润、脱髓鞘等与中枢神经系统损伤，由此降低疾病复发率并延缓残疾进展[7]。本例患者即在第3次发作时引入了萨特利珠单抗，不仅未再复发，其运动症状和疼痛症状还得到显著改善。这一病例提示，对于常规治疗效果欠佳的NMOSD患者，早期应用萨特利珠单抗更有助于控制疾病进展，改善功能预后。

在本例患者治疗过程中发现萨特利珠单抗对于改善慢性神经病理性疼痛症状亦有疗效。慢性神经病理性疼痛是NMOSD常见的伴随症状，相比多发性硬化，NMOSD疼痛发生率更高且更为严重，常规药物难以控制，这与NMOSD脊髓受累长度及程度普遍重于多发性硬化有关，本例患者颈椎及胸椎MRI显示脊髓病灶长度超过3个椎体节段，脊髓中央灰质部受到明显累及，因此疼痛及麻木症状明显。

具体到病理生理机制，有研究表明NMOSD相关神经病理性疼痛可能主要与小胶质细胞的激活和下行疼痛抑制通路损害相关[8,9]。IL-6可通过在中枢神经系统中招募炎性细胞浸润，导致旁观者效应以激活小胶质细胞，还可抑制下行疼痛抑制通路中突触外γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和甘氨酸电流使疼痛阈值降低导致痛觉过敏从而导致神经病理性疼痛，此外还能直接作用于伤害感受器来增强神经疼痛的程度，萨特利珠单抗或可通过全面抑制IL-6信号通路来减轻NMOSD患者慢性神经病理性疼痛症状。

在安全性方面，本例患者自2024年2月启动萨特利珠单抗治疗后分别于4月、6月、7月复诊，期间复查血常规、肝肾功能、血糖、离子指标均正常，表明萨特利珠单抗安全性可靠。此前有研究发现，在治疗NMOSD患者时添加IL-6R抑制剂不仅可降低年复发率，治疗1年后患者多种免疫相关细胞恢复至健康对照水平[10]，表明抗IL-6R疗法不仅能够有效预防NMOSD复发，还能纠正机体免疫失衡，使患者仍然保有正常的免疫功能，从而降低治疗期间的感染风险。

专家述评

NMOSD是一种严重的自身免疫性中枢神经系统疾病，主要影响视神经和脊髓，其复发常导致不可逆的神经损伤，严重影响患者生活质量。本例患者在首次诊断为NMOSD后，尽管接受了常规治疗，但仍在1年内复发，表明常规治疗可能不足以抑制其疾病活动度。在引入了萨特利珠单抗治疗后，患者病情得到了显著控制，随后未再复发，且运动症状及神经病理性疼痛得到一定程度缓解。

该病例强调了在复发性NMOSD治疗中萨特利珠单抗的关键作用。萨特利珠单抗不仅展现出显著的疗效和良好的安全性，还为对传统治疗反应不佳的患者提供了一种新的治疗选择。早期引入高效靶向生物制剂萨特利珠单抗治疗，或能更及时地控制病情减少复发，改善患者长期预后。

专家简介

高 岩 教授

• 副教授，硕士研究生导师，医学博士，中国医科大学附属盛京医院第一神经内科

• 主要研究方向为脑血管病和神经免疫性疾病；近5年发表SCI文章11篇

• 学术任职：

• 辽宁省细胞生物学会神经免疫分会副主任委员

• 辽宁省免疫学会神经免疫分会常务委员

• 辽宁省脑血管病协同创新联盟青年理事会常务理事

参考文献：

[1] Tian DC, Li Z, Yuan M, et al.Incidence of neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) in China: a national population-based study[J]. Lancet Reg Health West Pac, 2020, 2:100021.

[2] 孙庆利, 孙阿萍, 郑梅, 等. 视神经脊髓炎谱系病患者疼痛的初步研究[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2017,24(06):381-384.

[3] Qian P, Lancia S, Alvarez E, et al. Association of neuromyelitis optica with severe and intractable pain[J]. Arch Neurol, 2012,69(11):1482-1487.

[4] Fadda G, Flanagan E P, Cacciaguerra L, et al. Myelitis features and outcomes in CNS demyelinating disorders: Comparison between multiple sclerosis, MOGAD, and AQP4-IgG-positive NMOSD[J]. Front Neurol, 2022,13:1011579.

[5] Wang R, Sun D, Wang X, et al. Correlation between severe attacks and serum aquaporin-4 antibody titer in neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. J Neurol, 2024.

[6] 2019中国视神经脊髓炎谱系疾病患者综合社会调查.

[7] Fujihara K, Bennett J L, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).

[8] Serizawa K, Tomizawa-Shinohara H, Miyake S, et al. Interleukin-6: evolving role in the management of neuropathic pain in neuroimmunological disorders[J]. Inflamm Regen, 2021,41(1):34.

[9] 杨雯, 董婧,王益朋, 等. 白细胞介素6在视神经脊髓炎谱系疾病中的相关研究进展[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2019,26(06):446-450.

[10] Matsuoka T, Araki M, Lin Y, et al. Long-term Effects of IL-6 Receptor Blockade Therapy on Regulatory Lymphocytes and Neutrophils in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2024,11(1).

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