精准靶向，拉罗替尼未来或将助力NTRK 融合阳性NSCLC实现“慢病化”

前言

随着分子诊断技术的不断进步，神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合已被确认为非小细胞肺癌（NSCLC）的重要致癌驱动因素。对于NTRK融合阳性NSCLC患者而言，进行针对性治疗尤为重要。拉罗替尼是一种高度选择性且具有较好入脑能力的TRK抑制剂，并已于2022年4月在我国正式获批上市，适用于治疗NTRK融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，开启了NTRK的精准诊疗新时代。拉罗替尼究竟为NTRK融合阳性NSCLC患者带来了怎样的临床获益？为我国NSCLC临床诊疗带来怎样的变化？医脉通特邀中国医科大学附属第一医院赵明芳教授以及北京大学肿瘤医院林冬梅教授就此进行分析、点评。

- 赵明芳 教授 -

• 教授、主任医师、博士生导师

• 中国医科大学附属第一医院 肿瘤内科二病房 主任

• 中国医科大学附属第一医院 大东医院 副院长

• 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤生物标志物专家委员会第二届常委

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

• 中国抗癌协会环境肿瘤学专业委员会第一届常委

• 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会肺癌组专家

• 广东省临床试验协会（GACT/CTONG）理事

• CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

• 中国研究型医院学会分子诊断专业委员会肺癌学组副组长

• 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常委

• 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委

• 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员

• 辽宁省医学会内科学分会第十一届委员会候任主任委员

• 辽宁省生命科学学会肿瘤精准诊疗与临床转化专业委员会主任委员

• 辽宁省生命科学学会第五届理事会理事

- 林冬梅 教授 -

• 主任医师 医学博士 博士生导师

• 北京大学肿瘤医院病理科 主任

• 病理检验教研室 主任

• 国际肺癌研究协会（IASLC）病理委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤病理专委会常委、肺癌学组组长

• CSCO病理专委会副主任委员

• 中华医学会病理专委会委员

• 北京医学会病理专委会常委、胸心学组组长

• 中国研究型医院协会病理分会副主任委员

• 2021版WHO胸部肿瘤组织学分类参编作者

高效安全，拉罗替尼为NTRK 融合阳性NSCLC患者带来长生存

NTRK融合通常不与其它常见的致癌驱动基因共存，尽管NTRK融合在所有NSCLC中的发生率仅为0.2%，但在无常见已知突变的NSCLC中，这一比例可以上升至3%1。近年来，针对NTRK融合的靶向治疗药物的出现，为那些无法使用常规靶向治疗的NTRK融合患者带来了转机，NTRK融合也由此成为NSCLC临床诊疗的重要靶点。

拉罗替尼作为一种高选择性TRK抑制剂，具有靶点精准、脱靶效应低等特点，其卓越疗效已在多项临床研究中得到验证。在2024年美国临床肿瘤大会（ASCO）上，一项评估拉罗替尼治疗NTRK融合阳性NSCLC患者的最新研究，再次证明了这一点。该研究纳入了2项拉罗替尼关键试验（NCT02576431和NCT02122913）的数据，共计32例NTRK融合阳性NSCLC患者，中位年龄为55.5岁，其中包括12例基线时存在中枢神经系统（CNS）转移患者2。全部患者均通过二代测序技术（NGS）检测到NTRK融合，类型涉及NTRK1（24例，75%）和NTRK3（8例，25%）。患者此前中位治疗线数为两线，仅有一例患者先前未接受过任何系统治疗。研究的主要终点是由独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。

研究结果显示，患者接受拉罗替尼治疗期间，中位至缓解时间（TTR）仅为1.8个月（范围1.5-7.3），IRC评估的ORR为66%（95% CI：47%-81%），中位缓解持续时间（DoR）为34个月[95% CI：10-不可估计（NE）]，可见拉罗替尼可在短时间内迅速为NTRK融合阳性NSCLC患者带来显著且持久的肿瘤缓解。此外，患者中位PFS与中位OS分别达到了22个月（95% CI：10-NE）与39个月（95% CI：17-NE），进一步验证了拉罗替尼为NTRK融合阳性NSCLC患者所带来的卓越的中长期获益。与此同时，针对基线伴有CNS转移的患者，IRC评估的ORR为67%（95% CI：35%-90%），与整体人群数据相当，证明了拉罗替尼出色的颅内疗效。

图1-3 NTRK 融合阳性NSCLC患者的DoR、PFS和OS

此外，拉罗替尼还显示出了良好安全性，能够保障患者长期稳定的用药，在本研究中，甚至有患者的拉罗替尼治疗持续时间（DoT）超过了75个月，这为帮助患者争取更大生存获益奠定了基础，也在一定程度上保障了患者的生活质量，为患者带来了获得“高质量长生存”的希望。

图4 NTRK 融合阳性NSCLC患者不良事件

有靶打靶，拉罗替尼引领NTRK融合阳性NSCLC精准治疗

基于拉罗替尼在2024 ASCO中展示的杰出疗效，可以看出NTRK融合阳性NSCLC精准诊疗已势在必行，临床医生在实践过程中应加强针对NTRK基因的检测，以尽可能为患者提供精准治疗。此前曾有研究对拉罗替尼治疗NTRK融合阳性NSCLC以及帕博利珠单抗与纳武利尤单抗治疗NTRK融合情况未知NSCLC的疗效数据通过生存预测模型进行间接对比分析3。

分析数据显示，拉罗替尼预期可为NTRK融合阳性NSCLC患者带来7.33（95%CI：3.28-11.42）生存年（LY）以及4.33（95%CI：2.16-6.49)质量调整生存年（QALY），而帕博利珠单抗与纳武利尤单抗分别仅预期可为患者带来1.42（95%CI：1.24-1.64）LY与1.46（95%CI：1.28-1.68）LY以及0.77 (95%CI：0.67-0.89)QALY与0.80 (95%CI：0.70-0.92)QALY，拉罗替尼为患者带来的预期生存获益是纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的5倍左右，证明针对NTRK融合阳性NSCLC，拉罗替尼精准治疗可为患者带来生存时长与生存质量的双重提升。

表1 拉罗替尼治疗NTRK 融合阳性NSCLC以及帕博利珠单抗与纳武利尤单抗治疗NTRK 融合情况未知NSCLC的生存和质量调整生存结果

VICTORIA研究也提供了拉罗替尼与非TRK抑制剂进行比较的真实世界证据4，研究纳入了包括NSCLC在内的多种NTRK融合阳性恶性肿瘤患者，比较了临床研究中接受拉罗替尼治疗患者以及真实世界中接受非TRK抑制剂治疗患者的疗效数据。该研究同样显示，拉罗替尼可为NTRK融合阳性患者带来更优的生存获益，证明了为NTRK融合阳性患者进行精准治疗的必要性。

基于拉罗替尼在临床试验中展现的显著疗效和可靠安全性，无论是美国国立综合癌症网络（NCCN）或是中国临床肿瘤学会（CSCO），多个国内外学协会NSCLC临床实践指南目前均对拉罗替尼用于治疗NTRK融合阳性NSCLC给予了高度推荐5,6，由此也可看出，为NTRK融合NSCLC患者提供精准治疗是多数肺癌临床工作者的一致观点，也将是未来临床实践的大势所趋。

精检善诊，精准检测助力NRTK融合患者获得精致治疗

正所谓“精准治疗，检测先行”，为患者进行精准的基因检测，是帮助患者获得精准治疗的关键。目前，针对NTRK融合的主要检测方法包括免疫组织化学法（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）以及NGS等，但其各自均有一定优势与不足。

➢ pan-TRK IHC

pan-TRK IHC具有成本低廉、广泛普及、结果报告周期相对较短等优势，但由于NTRK融合具有较强的复杂性与多样性，可表达于瘤细胞的胞浆、胞膜或核且不同器官或不同肿瘤亚型pan-TRK蛋白表达方式与NTRK融合的对应关系也不尽相同，为临床pan-TRK IHC检测作为泛肿瘤筛查的应用带来了一定困扰。最近北京大学肿瘤医院病理科发表的一项有关NTRK IHC筛查的研究结果显示7，NSCLC腺癌与鳞癌组织pan-TRK IHC的表达与NTRK基因融合对应关系明显不同，当50%以上肺腺癌pan-TRK蛋白胞浆胞膜同时着色，无论染色强度，其与基因融合结果的一致性为100%，但细胞核阳性的肺腺癌病例未检测到基因融合。另外在肺鳞癌类型中，无论蛋白表达程度如何，均与基因融合无关。该研究为NSCLC NTRK融合基因筛选提供了一定帮助。2024 ASCO我国学者汇报的一项研究同样显示pan-TRK IHC检测对实体瘤NTRK融合突变的病例中，胞浆50%阳性界值具有较好的检测灵敏度、特异性、准确性8。

➢ FISH

FISH检测具有很好的灵敏度和特异性，是多种融合基因检测的“金标准”，并且可通过多个荧光团同时检测同一样品中的多个靶点。但由于NTRK1/2/3需要单独对应的分离探针，因此FISH用于NTRK融合检测价格相对昂贵，对临床医生的操作、判读技术有较高要求，且由于NTRK融合伴侣基因所在位置关系等因素，可能会导致分离信号距离较小从而漏检某些融合亚型而出现假阴性结果7,9。

➢ RT-PCR

RT-PCR同样具有较好的灵敏度和特异性，可对RNA水平上表达的基因融合进行检测，且同样具有成本低廉、结果报告周期相对较短等优势。但其仅能对靶序列已知的融合类型进行检测，无法检测新发现或未知的融合类型，且对样本质量要求相对较高，导致其在NSCLC领域的应用受到一定限制9。

➢ NGS

NGS，包括DNA和RNA测序，能够同时检测多个可靶向治疗的靶点，并可用于未知融合的检测，能够精确识别NTRK融合及其伙伴基因。因此，尽管其具有成本较高、检测周期较长，RNA-NGS对样本质量要求高等局限性，仍然成为了目前临床针对NTRK融合首选的检测方式9。

如今，NGS是临床更为医生所认可的NTRK融合检测方法，而IHC则可作为NGS检测方法的初筛或复核手段。《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识》10中强烈推荐所有晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者，均应进行NTRK融合检测，并指出pan-TRK IHC可以用于NTRK融合发生率较低癌种患者的初筛检测，以及NGS检测后的复核手段，NCCN指南、CSCO指南等多个国内外学协会相关NSCLC临床实践指南也建议晚期NSCLC患者进行NTRK检测5,6，期待未来随着NTRK检测广泛普及可为更为患者带来得到精准治疗的机会。

小结

当前研究数据显示，拉罗替尼在治疗NTRK融合NSCLC方面表现出色，其疗效和安全性均非常优异。拉罗替尼的出现让临床看到了NTRK融合阳性NSCLC实现“慢病化”的可能。然而，总览国内整体临床诊疗可以发现，任何一种“慢性”疾病，患者均可拥有一款或多款可同时兼顾疗效、安全性与可及性的治疗药物，从而在帮助患者获得优质治疗的同时，保障患者日常生活不会受到明显影响。如今，拉罗替尼优异的疗效以及良好的安全性已得到多项研究反复验证，期待拉罗替尼未来能够纳入医保，从而大幅提高其临床可及性，为NTRK融合阳性NSCLC患者提供一种真正兼顾疗效、安全性与可及性的治疗选择，为更多患者带来临床福音，从而助力临床加快实现NTRK融合阳性NSCLC的“慢病化”。

NTRK精准治疗已成为未来的发展趋势，NTRK检测的普及将帮助更多NTRK融合阳性患者获得精准治疗的机会。相信随着更多长期随访数据的积累，拉罗替尼定将成为NTRK融合阳性NSCLC临床治疗的标杆！

参考文献：

1. 周洁.NTRK 融合和TRK抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展[J].中国肿瘤临床.2020;47(12):633-636.

2. Alexander Drilon, et al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion lung cancer. 2024 ASCO. Poster 434.

3. Suh K, et al. Projecting long-term clinical outcomes with larotrectinib compared with immune checkpoint inhibitors in metastatic nonsmall cell lung cancer and differentiated thyroid cancer. J Manag Care Spec Pharm. 2024 Jun;30(6):581-587.

4. Marcia S. Brose,2024 ASCO abstract 3105.

5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Cell Lung Cancer. 2024 V7.

6. 2024 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.

7. Dong K, Zhu Y, Liu X, et al. Feasibility of two-step approach for screening NTRK fusion in two major subtypes of non-small cell lung cancer within a large cohort[J]. Hum Pathol, 2024, 149:39-47.

8. Shafei Wu, Yuchen Han, Zhihong Zhang, et al. Establishing optimized staining protocol and cutoff values of pan-TRK immunohistochemistry for detecting NTRK fusions in solid tumors: A Chinese multicenter cross-sectional study. 2024 ASCO, e15160.

9. 中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会,中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会,王焕民,等. 拉罗替尼治疗TRK融合儿童肿瘤中国专家共识[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(17): 865-872.

10. Xu C, et al. Expert consensus on the diagnosis and treatment of NTRK gene fusion solid tumors in China. Thorac Cancer. 2022 Nov;13(21):3084-3097.

编辑：Leon

审校：Leon

排版：Yian

执行：Squid

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