2024 WCLC摘要解读 | CROWN研究5年PFS2数据揭晓，“3+X”模式再添新证

*仅供医学专业人士阅读参考

对于ALK阳性晚期NSCLC，洛拉替尼一线治疗进展模式及序贯疗效分析。

在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，CROWN研究超5年的随访数据[1]以破竹之势引起了学界的广泛关注。其结果显示，至随访60.2个月时，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的中位无进展生存期（PFS）仍未达到，突破了转移性实体瘤单药治疗的中位PFS记录，且5年PFS率高达60%。在意向治疗（ITT）总人群中，洛拉替尼的5年无颅内进展率为92%，降低颅内风险达94%（HR=0.06）。

在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，CROWN研究超5年的随访数据 [1] 以破竹之势引起了学界的广泛关注。 其结果显示，至随访60.2个月时，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的中位无进展生存期（PFS）仍未达到，突破了转移性实体瘤单药治疗的中位PFS记录，且5年PFS率高达60%。 在意向治疗（ITT）总人群中，洛拉替尼的5年无颅内进展率为92%，降低颅内风险达94%（HR=0.06）。

作为拥有转移性实体瘤领域迄今为止所报道最长中位PFS的靶向药[2]，洛拉替尼固然是ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的优选。然而，这也引发了公众对于后续疾病进展用药的关注，即“好药先用”是否会使患者面临“无药可用”的困境，以及后续治疗的效果如何。

今年WCLC年会中公布的一篇研究摘要[3]揭晓了这些问题的答案。中位随访时间至61.4个月时，一线使用洛拉替尼的PFS2仍未达到，且洛拉替尼组停止研究用药的患者中，51%（38/75）接受了至少一次的序贯治疗，其中首次序贯ALK-TKI或化疗的比例分别为61%和39%。那么，PFS2在晚期肿瘤患者的治疗中代表了什么？这一结果的公布又将为临床实践带来哪些指导意义？上海交通大学附属胸科医院钟华教授带您解读！

图一：摘要标题

PFS2为多维度的疗效评估提供依据

PFS2是指从随机化开始至首次序贯治疗出现疾病进展或因任何原因引起死亡的时间[4]。作为一种新兴的临床疗效评价指标，PFS2目前已经成为许多临床肿瘤学试验的次要终点。相较于PFS，PFS2为评估治疗方案的综合效益提供了更多依据，能够在揭示一线治疗方案对患者长期生存影响的同时，反映出后续治疗的有效性和耐受性。也有研究表明，与PFS相比，PFS2与总生存期（OS）的相关性更高[5]。因此，在涉及多线治疗的肿瘤类型中，PFS2也可以作为评估用药顺序的关键指标。

在临床实践中，通过结合PFS2和其他试验终点指标，医生可以获得更加立体的疗效评估视角，并以此为依据选择更加有效的治疗方案，从而最大限度地延长患者生存期，提高患者生活质量。

图二：CROWN研究中PFS和PFS2的关系图

不负众望，“3+X”疗效持久稳健

此前于2022年ASCO年会中公布的CROWN研究序贯治疗效果分析显示[4]，中位随访时间至36.7个月时，洛拉替尼组的中位PFS2仍未达到，3年PFS2率高达74%。此外，22.1%的患者接受了至少一次的序贯治疗，其中63.6%的患者首次序贯治疗药物为ALK-TKI，表明洛拉替尼一线治疗能够为ALK阳性晚期NSCLC患者带来持久的疗效获益，也为后续5年PFS2数据的公布埋下了令人期待的伏笔。

本次数据的更新同样不负众望，中位随访时间至61.4个月时，洛拉替尼组的中位PFS2仍未达到，而克唑替尼组（中位随访时间58.4个月）为37.9个月（HR=0.43）[3]，这一结果再次印证了一线应用洛拉替尼在延长患者PFS2方面的显著优势。同样值得注意的是，截至2023年10月31日，洛拉替尼组停药的75例（n=149）患者中，仅8例出现颅内进展，且38例（51%）患者接受了至少一次的序贯治疗，其中首次序贯ALK-TKI或序贯化疗的患者分别为23例（61%）和15例（39%）。此外，洛拉替尼组首次序贯治疗的中位持续时间达9.3个月，ORR达23.7%，优于克唑替尼组的17.4%[3]。

表一：首次序贯治疗的最佳总反应和客观反应率

随着随访时间的延长，洛拉替尼在延缓疾病进展方面的疗效持续稳健，能够使患者在得到超60个月的中位PFS后，再通过序贯其他方案获得至少9.3个月的治疗持续时间，且PFS2数据表现亮眼，进一步巩固了洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC中一线治疗的优选地位。

专家点评

与其他ALK-TKI相比，洛拉替尼独特的大环结构赋予了其更强的抗肿瘤活性、更广泛的抗ALK突变谱以及更强的血脑屏障穿透力。这些优势使洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗中表现出卓越的疗效与安全性，成为唯一*5年PFS率达60%，且唯一*中位PFS超过60个月的ALK-TKI[2]。

图三：随访超5年，洛拉替尼中位PFS仍未达到

除此之外，在应对影响患者预后及生活质量的脑转移问题时，洛拉替尼也具有出色的治疗和延缓效果。它是唯一*让近60%基线可测量脑转移患者颅内病灶完全消失的ALK-TKI，颅内CR率达58%；也是唯一*让95%以上患者5年仍未发生颅内进展的ALK-TKI，5年无颅内进展率高达96%[2]。

图四：无论基线是否存在脑转移，洛拉替尼均能延长颅内无进展时间

除了超长的中位PFS与卓越的脑转移延缓优势外，从治疗方案优化和患者实际获益的角度来看，一线接受二代ALK-TKI治疗的患者中，约40%没有机会序贯三代ALK-TKI进行治疗[6、7]。即使能够序贯使用洛拉替尼，也仅可延长5.5个月的PFS[8]，远低于洛拉替尼单药在一线治疗中为患者带来的超60个月的中位PFS。

本次WCLC更新的研究结果也从PFS2的层面表明，一线使用洛拉替尼停药后不仅有药可用，且序贯治疗效果同样可观，再度为“3+X”的治疗方案提供了坚实的数据支持。综合上述种种循证依据，“好药先用”不仅是帮助ALK阳性晚期NSCLC患者走向“慢病化”的前提，也是助力患者在“临床治愈”的道路上更进一步的关键。此外，关于CROWN研究PFS2结果的更多信息将在今年WCLC的mini oral环节揭晓，敬请拭目以待。

*：截至2024年8月19日

专家简介

钟华 教授

• 主任医师

• 博士研究生导师

• 呼吸内科科主任

• 上海卫生健康领军人才

• 中华医学会生物免疫学会理事会理事

• CSCO非小细胞肺癌委员

• 上海市抗癌协会第八届理事会理事

• 上海市抗癌协会胸部肿瘤专委会常委

• 上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会委员兼秘书

• 中国临床肿瘤协会会员

• 美国肿瘤临床协会会员

• 国家自然科学基金评审专家

• 以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究

• 主持国家自然科学基金4项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项

• 多次获得中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”

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参考文献：

[1]Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naive patients with advanced ALK+ non.small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from theCROWN study.2024 ASCO.Abs# LBA8503.

[2]Solomon BJ, Liu G, Felip E,et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 May 31:JCO2400581.

[3]Patterns of Progression with Lorlatinib and insights into Subsequent Anticancer Therapy Efficacy in Advanced ALK+ NSCLC.2024 WCLC.Abs#MA06.07.

[4]Benjamin J. Solomon,et al. Progression-free survival with subsequent anticancer therapies from a phase 3 trial of lorlatinib in treatment-naive patients (pts) with ALK+ advanced non–small cell lung cancer (NSCLC).JCO 40, 9069-9069(2022).

[5]Woodford R, Zhou D, Kok PS, et al. Validity and Efficiency ofProgression-Free Survival-2 as a Surrogate End Point for Overall Survival inAdvanced Cancer Randomized TrialsJ. JCO Precision Oncology, 2024,8.e2300296.

[6]Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020 Aug;31(8):1056-1064.

[7]Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ，et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12):2091-2108.

[8]Felip E, Shaw AT, Bearz A, et al. Intracranial and extracranial efficacy of lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer previously treated with second-generation ALK TKIs. Ann Oncol. 2021 May;32(5):620-630.

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