唐可京教授：解读MET ex14跳跃突变NSCLC研究进展，关注ADC药物探索及发展方向 | 2024 GACT/CTONG

前言

2024年8月2-3日，由广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主办的第14届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2024年度会议在广州召开。本次大会上，诸多学者专家总结了当前中国肿瘤学临床试验发展现状以及最新的研究成果。值此之际，医脉通特邀中山大学附属第一医院唐可京教授解读MET 14号外显子（MET ex14）跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）研究进展，以及抗体偶联药物（ADC）探索与发展方向。

专家简介

唐可京 教授

• 中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任，药学部主任/党总支部书记、感染性疾病科主任

• 医学博士，主任医师，博士生导师，博士后合作导师

• 美国范德堡 (Vanderbilt) 大学医学中心访问学者

• 美国德州大学西南医学中心 (UTSW) Harold C. Simmons综合癌症中心访问科学家

• 中山一院肺癌MDT首席专家，Ⅲ期肺癌多学科联合规范化诊疗中心、肺癌诊疗一体化中心、肿瘤免疫治疗不良反应MDT团队负责人

• 中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员

• 中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会常委

• 中国抗癌协会个案管理专业委员会常务委员

• 中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专委会常务委员

• 广东省医师协会临床试验专业委员会副主任委员

• 广东省临床试验协会（GACT / CTONG）理事

• 广东省基层医药学会肺癌专业委员会副主任委员

• 广东省女医师协会肺癌专业委员会常务委员

• 广东省医师协会呼吸科医师分会常务委员，感染与重症专业工作组组长

• 广东省医学会临床药学分会副主任委员

• 广东省医学会呼吸病学分会常务委员

• 广东省女医师协会呼吸与危重症医学专业委员会副主任委员

• 广东省临床医学学会呼吸病学专业委员会副主任委员

Q1：本次大会您以“MET ex14跳跃突变NSCLC研究数据解析”为主题进行了非常精彩的报告，可否请您分享下，对于MET ex14跳跃突变NSCLC患者，有哪些研究进展和未来的探索方向值得关注？

唐可京教授

MET通路的变异形式多样，目前已明确为驱动基因突变的是MET ex14跳跃突变。作为一种少见的突变类型，MET ex14跳跃突变患者的临床特征与其他驱动基因阳性患者有所不同。首先，该类突变的患者年龄偏大，且相当部分为男性；除腺癌外，鳞癌和肉瘤样癌也可能伴有这类突变。因此，对于晚期NSCLC患者，我们建议进行全面的基因检测，以免漏检MET ex14跳跃突变。

在治疗方面，随着精准治疗时代的到来，针对MET ex14跳跃突变的靶向治疗药物大致分为三型：Ⅰ型包括Ⅰa型如克唑替尼，Ⅰb型如卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼等；Ⅱ型如卡博替尼；以及Ⅲ型Tivantinib（由于获益有限，目前已终止肺癌的临床研究）。其中Ⅰb型药物显示出较优的疗效，卡马替尼和特泊替尼已被NCCN指南列为一线治疗转移性MET ex14跳跃突变NSCLC患者的优先选择。

临床数据显示，近1/3的MET ex14跳跃突变患者在治疗前或治疗过程中可能会出现脑转移，因此，针对MET ex14跳跃突变的靶向药物，不仅需要在全身疗效方面表现出色，对脑转移也需显示出良好的效果。临床前研究表明，卡马替尼的IC50值较低，具有较强的透脑能力。GEOMETRY mono-1卡马替尼全球注册研究显示，接受卡马替尼初治的患者客观缓解率（ORR）为68.3%，中位无进展生存期（mPFS）为12.5个月，中位总生存期（mOS）为25.5个月；在中国注册桥接临床研究中显示ORR为61.5%，颅内完全缓解率（iCR）达50%。此外，卡马替尼安全性较好，肝毒性发生率较低，是Ⅰb型MET抑制剂中唯一适用于重度肝损伤患者的药物。

未来，对于MET ex14跳跃突变NSCLC的研究，解决耐药问题是一大方向。首先，要明确耐药机制。MET抑制剂获得性耐药的机制主要分为两类：一类是on-target耐药，如出现MET扩增或MET激酶结构域特定位点的耐药突变；另一类是off-target耐药，如出现KRAS扩增、EGFR扩增等。Ⅰa型抑制剂耐药后如出现G1163R突变可能通过Ⅰb型抑制剂克服，而Ⅰb型抑制剂耐药后如在D1228或Y1230位点出现耐药突变则可能通过Ⅱ型抑制剂卡博替尼克服。此外，未来也可在联合治疗方面进行探索，如探索靶向治疗与化疗、免疫治疗、双特异性抗体（Amivantamab）或抗血管生成药物的联合治疗等，期待在可控的安全性前提下能够进一步提高患者的生存获益。最后，除了用于晚期治疗，Ⅰb型MET抑制剂用于早期新辅助治疗和辅助治疗的围手术期研究目前也在进行中，期待未来这些高效抑制剂在围手术期研究中获得阳性结果，造福更多MET ex14跳跃突变的患者。

Q2：ADC药物是近年来肺癌领域的研究热点，在本年度举行的国际及国内大型学术会议中，多项针对ADC的研究汇报了最新结果，可否请您介绍一下相关的研究进展以及未来的发展方向？

唐可京教授

ADC在肺癌领域的发展相对较晚，德曲妥珠单抗（T-DXd）是目前肺癌领域首个且唯一获得FDA批准的ADC，用于HER2突变晚期NSCLC的后线治疗。而在中国，尚无治疗肺癌的ADC获批。目前，肺癌领域重点研究的ADC靶点包括HER2、HER3、TROP2、c-MET、CEACAM5和B7-H3等。

TROP2是当前研究中的一大热门靶点，许多针对该靶点的ADC正在研发。Ⅲ期TROPION-Lung01研究评估了Dato-DXd对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性，主要研究终点是PFS（BICR）和OS。结果显示Dato-DXd组的mPFS优于多西他赛组。今年的ELCC大会上进一步报道了该研究的非鳞癌亚组数据，结果显示接受Dato-DXd治疗的患者PFS获益更多，mPFS较多西他赛组延长近2个月（5.5m vs 3.6m），降低了37%的疾病进展和死亡风险（HR=0.63）。另一项Ⅲ期EVOKE-01研究评估了戈沙妥珠单抗对比多西他赛治疗在含铂化疗和免疫治疗后进展的晚期或转移性NSCLC中的疗效和安全性。今年6月的ASCO大会上报告的结果显示，无论是主要终点OS，还是次要终点PFS和ORR，戈沙妥珠单抗相比多西他赛未显示出显著的治疗优势。

在HER2靶点领域，DESTINY-Lung02研究在今年的ASCO大会上公布了其最新结果，在转移性HER2突变接受过≥1线抗肿瘤治疗（包括含铂化疗）的NSCLC患者中，剂量5.4 mg/kg T-DXd组的ORR为50.0%，mPFS为10.0个月，mOS为19.0个月，安全性可控。在中国的桥接试验中，T-DXd的ORR为58.3%，与全球数据一致。此外，我国自主研发的SHR-A1811在Ⅰ期试验中也表现出良好的疗效和安全性，显示出SHR-A1811在HER2突变肺癌治疗中的潜力和价值。

对于EGFR突变晚期NSCLC接受靶向治疗和化疗耐药后的患者，HERTHENA-Lung01研究显示针对HER3的ADC（HER3-DXd）对该类患者展现了较好的疗效。此外，针对c-MET的ADC目前也正在研发中，未来有望为c-MET阳性的患者带来新希望。

未来，ADC的研究方向包括探索最佳受益人群和生物标志物，以及进一步提高疗效和克服耐药等。目前已有研究表明，HER2突变和免疫组化过表达（IHC 3+）可能是HER2 ADC主要的疗效标志；而对于TROP2和HER3等靶点，免疫组化表达水平与相应ADC临床疗效的相关性仍需进一步研究。在提高疗效方面，ADC与免疫治疗、靶向治疗、化疗、抗血管生成治疗等的联合应用也正在积极探索中。除了后线治疗，在一线治疗中，TROP2 ADC与免疫治疗的联合应用值得期待。此外，针对EGFR突变阳性NSCLC患者，TROP2 ADC或HER3 ADC与第三代EGFR-TKI的一线联合治疗也正在进行中。随着未来研究的不断深入，期待ADC在驱动基因阴性和阳性NSCLC患者的治疗中都能取得好的疗效结果，为更多患者带来长期生存的希望。

编辑：Squid

审校：唐可京教授

排版：Squid

执行：Squid

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