疗效稳健，全面获益：贝福替尼改变EGFR T790M突变治疗格局

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看贝福替尼如何助力EGFR T790M突变NSCLC患者再焕生机。

在2024年巴黎奥运会上，我国游泳健将潘展乐以惊人的表现打破了男子100米自由泳的世界纪录，他在决赛中以46.40秒的成绩夺得金牌，领先第二名澳大利亚选手凯尔·查尔默斯超过一秒。当国歌再次响彻赛场，这代表中国游泳运动实力的历史性一刻也永远定格在了国际舞台上。

在我国医药领域，国产药品同样展现出了蓬勃发展的势头。在2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO Asia）中，由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头，探讨中国原研药贝福替尼在既往经一代/二代EGFR-TKI治疗后出现疾病进展，并伴随T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性的II期临床研究公布了其最终总生存期（OS）数据，并于近期见刊全球性学术期刊《Lung Cancer》[1]。对此，“医学界”将相关内容进行解读，以飨读者。

研究背景

贝福替尼是一种强效、高选择性且可穿透血脑屏障的第三代EGFR-TKI，其靶向作用于EGFR敏感突变（21号外显子L858R [21 L858R] 或19号外显子缺失 [19Del]）及T790M突变。此前的I期[2]研究显示，贝福替尼在EGFR T790M突变晚期NSCLC患者中展现出了具有前景的抗癌活性和安全性特征。随后的II期[3]和III期[4]研究则进一步证实了其临床疗效及可控的安全性，基于以上研究结果，贝福替尼在国内分别被获批用于“既往经EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的二线治疗”及“具有 EGFR 19Del或21L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。”在II期研究的初步分析报告中，OS数据尚未成熟，故而本研究旨在报告其最终OS分析结果。

研究设计

本研究是一项在中国大陆49家医院开展的单臂，开放标签的II期临床研究，入组对象为经过第一代或第二代EGFR-TKI治疗后病情进展，并存在EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。上述患者每日接受一次贝福替尼口服治疗，A组剂量为50 mg，B组剂量为75-100 mg，治疗持续至病情进展、撤回知情同意或死亡。初步分析的主要终点是由独立审查委员会评估的客观反应率（ORR），次要终点是OS与安全性。

研究结果

截至2023年5月31日，A组（n=176）的中位随访时间为47.9个月（95% CI: 47.1-48.3），B组（n=290）为36.7个月（95% CI: 35.9-37.9），两组的中位OS分别为23.9个月（95% CI: 21.1-27.2）及31.5个月（95% CI: 26.8-35.3）。

在颅内疗效方面，A组中有脑转移和无脑转移患者的中位OS分别为18.6个月（95% CI: 14.9-26.3）和26.4个月（95% CI: 23.0-29.0）；B组则分别为23.0个月（95% CI: 18.6-29.1）和35.5个月（95% CI: 29.3-NE）。此外研究还提示，贝福替尼的安全性特征与此前数据一致。

维持生活质量（QoL）是癌症治疗的一个重要目标，而生活质量低下与癌症患者的生存率较低有关。根据FACT-L、FACT-LCSS和TOI曲线，接受贝福替尼治疗的患者在治疗开始后可能会有健康相关生活质量（HRQoL）的改善。

结果表明，无论患者年龄、性别、组织学类型、EGFR突变类型或是否存在脑转移，贝福替尼（50 mg和75-100 mg）在先前接受过治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC患者中均显示出了具有临床意义的OS数据。同时，长期使用贝福替尼的安全性可管可控，且HRQoL能够得到改善。这些结果，为贝福替尼作为既往接受EGFR-TKI治疗后疾病出现进展的T790M突变晚期NSCLC患者的有效治疗方案提供了进一步支持。

疗效安全两手抓

在延长生存的同时提升生活质量

一、二代EGFR-TKIs在NSCLC的治疗中展现出了显著的疗效，但遗憾的是，绝大多数患者在治疗过程中会出现继发性耐药，其中约50%的EGFR突变患者会出现获得性T790M突变[4]。对此，选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变的第三代EGFR-TKIs应运而生。在该研究的长期随访中，贝福替尼针对T790M突变展示出了稳健的疗效，其中位OS在A组中达23.9个月，在B组中达31.5个月，从数值上看，相较于其他第三代EGFR-TKIs具有一定优势*。

在NSCLC的治疗中，脑转移也是造成预后不良的因素之一，其一旦发生，患者的生存时间与生活质量将有可能大打折扣。在基线时，A组有56例脑转移患者，B组有84例，二者的中位颅内无进展生存期（iPFS）分别为16.5个月和34.5个月，12个月iPFS率分别为62.8%和66.3% 。在基线时发生脑转移的患者中，A组的客观缓解率（ORR）为51.8% ，B组的ORR为64.3%。上述结果可以得出，无论是50mg还是75-100mg的用药剂量，贝福替尼均能为患者带来颅内疗效获益，再次证实贝福替尼可作为治疗存在EGFR敏感突变伴脑转移NSCLC患者的可靠选择。

除此之外，对于长期用药的患者而言，良好的用药安全性有助于保持其治疗的连续性，并改善其治疗体验。该研究的OS最终分析表明，即使在长期治疗中，贝福替尼的安全性也与先前的报告一致，未发现新的安全信号。常见的治疗相关不良反应大多为1-2级，且经过剂量调整后即有所缓解。

小结

贝福替尼在经一代/二代EGFR-TKI治疗后出现疾病进展，并伴随T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中具有令人满意的疗效和可控的安全性，无疑是临床中的治疗优选。此外，该研究聚焦中国患者群体，更加符合国内肺癌诊疗的实际情况，对中国临床实践具有重要的指导意义。

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*：非头对头研究谨慎比较

参考文献：

[1]Lu S, Zhang Y, Zhang G,et al. Befotertinib for patients with pretreated EGFR T790M mutated locally advanced or metastatic NSCLC: Final overall survival results from a phase 2 trial. Lung Cancer. 2024 Jul 27;195:107901.

[2]Jian H, Wang K, Cheng Y, Ding L,et al. Phase I Trial of a Third Generation EGFR Mutant-Selective Inhibitor (D-0316) in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Oncologist. 2022 Mar 11;27(3):163-e213.

[3]Lu S, Zhang Y, Zhang G, et al. Efficacy and Safety of Befotertinib (D-0316) in Patients With EGFR T790M-Mutated NSCLC That Had Progressed After Prior EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy: A Phase 2, Multicenter, Single-Arm, Open-Label Study. J Thorac Oncol. 2022 Oct;17(10):1192-1204.

[4]Lu S, Zhou J, Jian H, et al. Befotertinib (D-0316) versus icotinib as first-line therapy for patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, randomised phase 3 study.Lancet Respir Med. 2023;11(10):905-915.

[5]Neel DS, Bivona TG. Resistance is futile: overcoming resistance to targeted therapies in lung adenocarcinoma. NPJ Precis Oncol. 2017;1:3.

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