纪伟：追求显微镜的“微”之极限 | 科苑名匠

今年，12个团队和8名个人被授予第五届中国科学院“科苑名匠”称号。今天分享生物物理所研究员纪伟在科研道路上的初心使命和奋斗故事。

5月中下旬，筹备3个多月、关于高端科研仪器的香山科学会议顺利召开。参与会议筹备的纪伟一回到研究所，就扎进一间偏僻的平房。这里曾是间锅炉房，由于防震条件较好，被改造成精密光学仪器实验室，也是他最常待的地方。

纪伟是中国科学院生物物理研究所（以下简称生物物理所）研究员，曾是正高级工程师。通常，这两个职称不会同时出现在一个人身上，但在纪伟身上，工程开发和基础研究兼而有之，二者和谐统一。2024年，纪伟获得了第五届中国科学院“科苑名匠”称号。

▲纪伟 受访者供图

从“慢半拍”到“快半拍”

2015年，纪伟再一次错失发表顶刊论文的机会——国际同行抢先一步发表。

自2010年博士毕业留所工作后，这样的场景已经出现过很多次。该团队的数据刚整理出来，或文章还在审稿中，国际同行的研究成果就已经发表了。

感到十分憋屈的纪伟陷入沉思。

他认为，自己的科研思路没问题，团队执行力也很强。多年来，他们团队研制改造的科研仪器，不仅能为生物物理所的研究提供支撑，还能填补国内相关领域的空白。然而，每当这些成果拿到国际舞台上较量，总是慢半拍。

“一个重要原因是，我们仪器的关键核心部件需要进口，从有好的科学思路到订购进口零件再到搭建仪器，至少需要半年时间。而国外同行‘近水楼台’，省下了这个时间，于是总领先我们半拍。”纪伟对《中国科学报》说。

因此，在工作后的9年中，他只发表了几篇 “小文章”，没有成果在重量级杂志上发表。

“要想追上国际同行的速度，就要比他们多想一步、多做一步，争取‘快半拍’。”按照这个标准要求自己，纪伟需要付出更多努力。他主动出击，改进国内生产的光电器件，使其用于生物显微成像领域。比如，他与苏州一家激光器厂家磨合了近10年，终于使该厂家的产品基本取代同类型进口激光器。通过这些努力，纪伟逐渐追回了那半拍。

17世纪，荷兰科学家安东尼·菲利普斯·范·列文虎克用自制的显微镜，第一次观察到了单细胞生物，人类从此打开了微生物学的大门。但光学显微镜分辨率因受衍射限制，一直保持在几百纳米，很难突破。

直到300多年后的本世纪初，超分辨荧光显微镜才被发明出来，并获得了2014年诺贝尔化学奖，它使人们可以在几十纳米尺度上观察亚细胞结构。不久后，冷冻电镜单颗粒技术又获得2017年诺贝尔化学奖，这两项技术让人们对生命科学的认识有了翻天覆地的变化。然而，这仍不能满足科学家日益增长的对细胞原位生物分子观测的研究需要。

“做超分辨显微镜这类高端仪器，对分辨率极限的追求是无止境的。”纪伟说，“生物物理所有个生物大分子国家重点实验室，科研人员从事核酸、蛋白质等生物大分子研究，这些生命活动的基本单元有着复杂精密的组装结构，对分子观察得越清晰，对生命奥秘了解得越深刻。”

多年来，纪伟全身心扑到了对显微镜“微”之极限的追求中。

进一步突破光学显微镜分辨率

与电镜相比，光学显微镜的最大优势是透视能力，如果能精细获取细胞内的三维结构，便能进一步探究其生理病理机制。这不仅可以满足基础科研的需要，也有助于推动临床医学的进步。

为了突破光学显微成像极限、实现高端科研仪器自主可控，十几年来，纪伟一直致力于单分子定位成像仪器技术研究。

在早期复制出获得诺奖的、分辨率为20纳米的单分子定位显微镜，填补了国内空白后，纪伟发现这个分辨率仍不能满足生命科学研究的需要。

“分辨率还能不能进一步提高？”纪伟常常问自己。

在中国科学院院士、生物物理所研究员徐涛的指导下，纪伟带领团队向具有更高分辨率的显微镜技术发起挑战。

在两年多的攻关过程中，纪伟等人面临的最大难题是单个荧光分子发光时间短，无法满足相机高速成像的要求。团队经过反复讨论与实践，又借鉴爆炸物理实验中的高速摄影策略，最终创造性设计出基于谐振振镜的干涉条纹快速切换成像光路。

“这相当于给显微镜装上北斗导航精确定位系统，用几个干涉条纹像‘卫星’一样交叉定位荧光分子，得到高精度的细胞地图。”纪伟说。

2019年，这一干涉单分子定位显微镜的研究成果登上《自然-方法》，将基于宽场显微镜的XY方向成像分辨率提升至5纳米以内。后来，他们又将Z方向分辨率也提升至5纳米以内。

“在提高分辨率方面，我们做到了事无巨细、极致追求。”纪伟说，团队经过多年努力，终于做到了国际领先，并围绕这些技术申请多项专利，取得了自主知识产权。

既是“工程师”又是“研究员”

在追求光学显微镜极致分辨率的同时，纪伟带领科研团队双线并行，又在冷冻电镜原位成像方面取得突破。

利用冷冻电镜在“原位”观察分子是近几年新兴的发展领域。这就像人类想了解野生动物，在自然中观察远比在动物园中观察更真实、更准确，但前者实现起来往往更加困难。

为了实现原位观察，人们发展了冷冻电子断层成像技术，但其电子束只能透过约200纳米的生物样品成像，因此需要对细胞进行减薄处理。这相当于给冷冻电镜配一把锋利的“刀”，用这把“刀”可以从细胞中切出一张薄片，进而实现研究和观察。

可是，这把“刀”如何能保证精准切出含有目标分子的薄片呢？经过多年实验研发，纪伟团队为这把“刀”装上了“导航系统”，研发出冷冻荧光导航减薄技术。

“茫茫人海中，想找到一个特定的人很难，但如果这个人在夜晚举着火把，我们就能一下子找到他。同样，在细胞内部，想找到特定的分子并进行切片很难，但如果让它发出荧光，我们就能轻松定位，实现精准切片。”纪伟解释说。

这项成果又让纪伟多了一项“代表作”。博士毕业至今，他见证着我国高端科研仪器研发从跟跑到并跑，再到部分领跑的过程，更是其中的重要参与者。

在此过程中的2020年，是纪伟“打破常规”的一年。

从那年起，纪伟的头衔从正高级工程师换成了研究员、课题组长，这意味着，他不仅能够作为研究所科研平台人员为基础科研提供支撑作用，也可以成立课题组，带领团队进行高端科研仪器的自主研发和自由探索。

如今，纪伟带领团队正在对已有的显微镜系统进行工程化设计，努力将其打造成稳定易用的产品。

前不久结束的香山科学会议让纪伟很是感慨：“与会专家都觉得高端科研仪器的研发到了一个关键节点，今后需要我们一起努力，使产业生态和产业链越来越完善，真正使我国实现科研仪器技术的自主可控。”

来源：中国科学报

责任编辑：宋同舟