Cell 50周年特刊发表糖尿病治疗新进展，这3类药物被重点提及

近日在权威学术期刊Cell 50周年特刊上，来自加州大学的研究者们发表了一项关于糖尿病的研究进展和机遇的综述文章，该文章汇总了设计1型和2型糖尿病的数百项研究，对于近年来糖尿病的发病机理研究，药物治疗进展以及并发症控制等方面，进行了全面的综述。

这篇文章的内容非常丰富，也很长，在这里就不一一为大家详述了，今天就选取该文章中关于2型糖尿病药物治疗相关进展的一些内容，和大家一起分享学习一下。

在这篇文章中，作者概述了 2 型糖尿病治疗的主要进展，强调了新药在降低血糖的同时防止体重增加和改善心肾结果的作用。在过去 20 年中，有三类降糖药物被引入用于治疗 2 型糖尿病，包括 GLP-1受体激动剂类，是二肽基肽酶 (DPP)-4 抑制剂、 SGLT-2 抑制剂。这些新药可以控制血糖而不会增加体重，并且低血糖风险非常低，已经逐渐开始替代更早的传统降糖药，被广泛地应用于2型糖尿病患者的降糖药物治疗中。

DPP4抑制剂

DPP-4 抑制剂，是通过抑制肠道二肽基肽酶的活性，从而激活肠道GLP-1系统，从而达到促进胰岛素分泌，加强血糖控制的作用，西格列汀，维格列汀，阿格列汀等药物都属于此类药物，该类药物的主要特点就是不良反应发生率低，不管是药物本身的不良反应风险，还是带来低血糖的风险，都是很低的，因此，是DPP4抑制剂可以被称作是一种非常“友好而温柔”的降糖药。

DPP4抑制剂降糖作用明确，对体重没有不良影响，不会增加体重，也不会减低体重，同时还能够和二甲双胍联合使用，增强降糖作用，但目前没有临床证据表明，DPP4抑制剂能够有助于降低糖尿病心血管并发症的发生风险，因此，对于这种降糖药来说，更适合治疗不需要同时降低心血管风险的个体。

大多数DPP4抑制剂，都是每日一次给药的方式，而近年来，还有每周口服的制剂（如曲格列汀）以及每2周口服的制剂（考格列汀）获批上市，大大减少了患者的用药次数，更好地提高了用药的便捷性和依从性。

SGLT2抑制剂

SLGT2抑制剂类药物也是近年来对于糖尿病患者带来多重获益的新型降糖药，达格列净，恩格列净，卡给列净，索格列净等药物都属于此类。此类药物也是一种口服药物，需要每日给药一次。该类药物通过降低肾脏葡萄糖重吸收的阈值，达到增加尿糖排泄，降低血糖的作用。

比起DDP4抑制剂类药物，SGLT2抑制剂能够显著降低2型糖尿病患者因心力衰竭和慢性肾病而住院的几率，在降糖之外，带来了额外的心肾获益作用。此类药物能够有助于减少糖尿病患者的心血管疾病风险和肾脏并发症风险，研究数据显示，尽管在肾小球滤过率小于60的人群中，SGLT2抑制剂类药物的效用会降低，但这类药物对于此类人群仍然有肾脏保护作用，即使是肾小球滤过率在20到25之间的人群，仍然可以服用该药物来保护肾脏功能。

除了SLGT2抑制剂外，还有对钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）1和SGLT2具有双重抑制作用的药物，如索格列净就属于此类药物，研究表明，该药物能够迅速降低心力衰竭恶化风险以及2型糖尿病患者因心力衰竭再次入院的几率和心血管死亡率。

SGLT2 抑制剂类药物现已确定用于保护患有和不患有 2 型糖尿病的人的心肾功能，目前进行的试验正在探索在多大程度上可以安全地获得益处，同时通过使用新技术来识别和预防酮症酸中毒的风险来减轻风险。

GLP-1受体激动剂类

GLP-1 受体激动剂类药物是一种能够刺激增强胰岛素分泌的药物，此外的作用还包括减少胰高血糖素分泌和胃排空，这些作用都支持其用于治疗 2 型糖尿病。

在 1996 年进行的临床前研究就发现，侧脑室注射 GLP-1 可抑制食物摄入，从而导致体重减轻。艾塞那肽是一种从蜥蜴毒液中分离出来的天然 GLP-1RA，是 2005 年获批用于治疗 2 型糖尿病的首个 GLP-1RA。艾塞那肽最初是作为每日两次的注射药物开发的，几年后又推出每日使用一次的利拉鲁肽。2012年，微球化好自己的艾塞那肽获批上市，成为全球首个每周服用一次的 2 型糖尿病患者药物，随后度拉糖肽作为每周使用一次的药物，也获得了批准上市。

目前流行的司美格鲁肽与2017年获批，也是每周使用一次的长效制剂，同时通过结构的改造，目前口服版的司美格鲁肽也已经获批上市，为糖尿病患者提供了更多选择。

GLP-1受体激动剂类药物，具有明确的心脏保护作用。

2016 年首次报道的一系列心血管结果试验的结果支持使用 GLP-1RA 治疗具有 CVD 风险因素或已确诊 CVD 的人群中的 2 型糖尿病。总体而言，这些研究表明，持续的 GLP-1R 激活可降低非致命性心肌梗死、中风和心血管死亡的发生率，总体全因死亡率降低约 12%。

重要的是，GLP-1RA 的心脏保护作用是在同时或不同时进行 SGLT-2 抑制剂治疗的情况下实现的，

新型 GLP-1RA 的每次迭代都取得了更大的效果，既可以降低血糖水平，又可以减轻体重。每周一次 2.4 毫克的司美格鲁肽具有优秀的减肥效果，该药物于 2021 年在美国获得批准，适用于 BMI 超过 30 或超过 27 且有一个或多个体重相关 CVD 风险因素的患者。降糖+减重的组合似乎具有附加的心脏保护功效，这与它们独特的作用机制一致。

与 GLP-1RA 相关的不良反应主要是胃肠道 (GI)，主要为恶心、呕吐、腹泻、便秘和胆结石或胆囊炎症。这些不良反应在开始用药和增加剂量时最为明显。持续的胃肠道不良反应会影响食物和水的摄入，可能导致脱水，罕见情况下还会导致急性肾损伤，这凸显了保持充足水分的重要性。据报道，使用 GLP-1RA 的患者会出现胆囊炎和胆结石等胆囊事件。大多数受试者的胃肠道不良反应发生率会随着时间的推移而降低；然而，在一些个体中，不良反应会持续存在，因此必须停止治疗。

为提高 GLP-1 疗法的疗效，人们一直致力于开发基于 GLP-1 的多激动剂，无论是作为单分子实体还是作为使用单一递送系统的联合疗法。替尔泊肽 是一种 GIP 受体和GLP-1受体的双激动剂，该药物目前在国内也已经获批，替尔泊肽可使体重减轻超过两位数，并使糖化血红蛋白水平显著降低，在对 2 型糖尿病患者的头对头随机试验中，其效果比使用司美格鲁肽效果更好。

最近有报道称，替尔泊肽还可显著减少肥胖患者的阻塞性睡眠呼吸暂停，其中大多数患者患有糖尿病前期，同时还能减轻体重

多种基于 GLP-1 的联合疗法正处于临床后期开发阶段，有望提高疗效（血糖控制更佳、体重减轻效果更佳），同时保留该类药物迄今为止明显的心血管益处。