细胞癌变的关键过程有了答案！最新《自然》：这类蛋白决定了细胞命运

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在我们体内，那些正常细胞是如何走向癌变的“不归路”的？

对于这个肿瘤发生的根本性问题，科学家们已经有了一些发现。我们知道，癌症常常源自致癌突变的积累。根据肿瘤演化模型，当癌症基因中随机出现的突变在细胞中不断积累，细胞的控制程序会走向失控，细胞也开始不受控制地快速增殖。这个过程就是肿瘤发生的第一步——看似正常组织的克隆扩增（clonal expansion）。

由于快速增殖的特性，克隆扩增使得突变的细胞迅速占据了大范围的组织，最终重塑整个器官。不过，克隆扩增并不等同于癌变，事实上最终会转变为恶性肿瘤的细胞克隆只是少数。是什么决定了细胞克隆最终的命运？其中的机制仍然未知。

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为了揭示克隆扩增与肿瘤发生的动态关联，在一项发表于《自然》的最新研究中，苏黎世大学Ataman Sendoel教授与苏黎世联邦理工学院Andreas Moor教授共同领导的团队发现，一种肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor, TNF）信号转导模块起到了关键作用。其不仅是人类上皮组织克隆扩增的驱动因素，还让细胞更容易向恶性肿瘤转变。这些研究揭示了肿瘤演化中不同的TNF程序，并且强调了了解上皮细胞克隆扩增与肿瘤发生之间关系的重要性。

根据此前的研究，癌症基因的突变在人类上皮细胞（包括皮肤，以及食道、结肠等器官的黏膜）中的出现频率高得惊人，因此研究团队选择了发病率第二的恶性皮肤肿瘤——鳞状细胞癌，用于研究从克隆扩增到恶性肿瘤的动态变化。

结合超声引导的宫内显微注射以及单细胞CRISPR筛选，研究团队开发了一种体内单细胞CRISPR筛选策略，这项技术能以单细胞转录组分辨率系统性地记录整个上皮组织的克隆扩增。利用这项技术，作者系统性分析了150种最常见的鳞状细胞癌突变基因，包括134个突变基因以及16个拷贝数变异，以寻找不同癌症基因突变所共享的基因表达特征。

▲研究通过体内CRISPR筛选来监测小鼠皮肤的克隆扩增（图片来源：参考资料[1]）

结果，在很多重要的突变基因中，都高度富集了TNF信号转导的基因表达变化。TNF是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子。在上皮细胞的克隆扩增过程中，TNF（更准确地说，是其中的TNF-α）由周围环境的巨噬细胞生产，它们促进了那些积累了癌症基因突变的细胞的增殖。

在接下来的实验里，当巨噬细胞耗竭时，重要突变的克隆扩增速率一致降低，这也支持了TNF信号转导模块在上皮细胞克隆扩增中的功能。

那么，TNF信号传导在从克隆扩增到肿瘤发生的转变中，起到怎样的作用？研究团队发现，从克隆扩增到肿瘤发生的过渡过程中，癌细胞下调了在克隆扩增阶段被利用的TNF信号传导模块。相反，在一类肿瘤特异性角质形成细胞（TSK）中，这类癌细胞亚群会自己生产TNF，也就是切换到了自分泌的TNF基因程序。

▲皮肤侧面切片，表皮干细胞为绿色，其中一个特定克隆为红色。研究揭示了TNF诱导了上皮干细胞的侵袭性。（图片来源：参考资料[1]）

最后，体内实验的证据表明自分泌TNF基因程序足以介导表皮干细胞的侵袭性，并且在鳞状细胞癌患者中，几种TSK标记基因与患者较短的总生存期相关，TSK特征可以作为生存的独立预后因素。由此，这些发现也将TNF-TSK基因程序定位为癌症治疗的潜在靶点。

研究团队指出，理解正常组织和肿瘤中克隆扩增的相同与差异，有可能为这些肿瘤类型的早期检测、预防和治疗带来新的策略。同时，该研究结果为评估上皮细胞癌症患者的预后提供了潜在的生物标记。

参考资料：

[1] Renz, P.F., Ghoshdastider, U., Baghai Sain, S. et al. In vivo single-cell CRISPR uncovers distinct TNF programmes in tumour evolution. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07663-y

[2] Key driver for epithelial cancer development identified. Retrieved on July 18, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1051677

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