不止抗癌！KRAS靶向小分子登《新英格兰医学杂志》

▎药明康德内容团队编辑

KRAS基因突变是癌症患者中常见的致癌基因突变。近年随着KRAS靶向抑制剂和的获批，抑制KRAS蛋白不再是件遥不可及的难事。近期，巴黎Necker Enfants Malades医院科学家在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布的一项研究发现，除了癌症，KRAS靶向疗法还可成功被用以治疗一种称之为动静脉畸形（AVM）的疾病。接受治疗患者的症状显著缓解，其中一位患者不再需要住在重症监护室（ICU），另一位患者则在治疗后恢复受损的听力！

AVM指的是人体内的血管生成异常，动脉和静脉绕过正常组织异常缠绕并形成直接的连接。AVM患者有疼痛、溃疡、出血的风险，如果AVM足够大，患者还可能出现心力衰竭。与AVM相关最严重的症状之一是该疾病可能会导致无法控制的出血。这类出血可能会产生严重甚至致命的影响。约1%的AVM患者会直接因AVM而死亡。

目前科学家还尚未了解AVM的疾病成因，但在散发型AVM患者中经常观察到KRAS的功能性突变。此类KRAS驱动畸形进展的潜在机制仍未完全了解，目前也尚未有任何获批疗法治疗该疾病。在这项研究中，研究人员发现在两种携带镶嵌性（mosaic）Kras G12C突变的AVM小鼠模型中，KRAS G12C抑制剂sotorasib能够有效减少血管畸形体积并提高小鼠的生存。

据此，研究人员对两名患有严重KRAS G12C相关成年AVM患者施用了sotorasib，这两名患者的症状和动静脉畸形大小在接受治疗后均迅速减少。第一例患者从出生起，面部右侧就存在“严重且不断增大的”动静脉畸形，为此他接受了11次手术，导致右眼失明，并需要接受阿片类药物治疗因血管畸形增大而引起的疼痛，并且经常有出血现象，然而他没有其他治疗选择，医生只能建议他接受姑息治疗。然而，在开始使用sotorasib三个月后他就停止使用阿片类药物和抗生素。他的疼痛、出血和疲劳感都有所改善。两年后，他脸部右侧的血管畸形体积减少了近三分之一，他的外貌也明显不同了。

“这名患者原本一直待在ICU，”Guillaume Canaud博士说道，“然而现在，他已经两年半没有住院了，这对他来说真是太神奇了。”Canaud博士是这项研究的通讯作者。

第二名患者则在9岁时被诊断患有AVM，并在随后的十年中接受了20次手术，以治疗位于他右下颌的动静脉畸形。但在约二十年后，该患者的AVM又开始发作，AVM侵入他的内耳，使之感到疼痛、听力下降，并需要戴上助听器。但在接受sotorasib治疗后他的听力便获得恢复。

这项研究显示，KRAS G12C抑制剂极具潜力用以治疗患有KRAS G12C相关的AVM患者。值得注意的是，Canaud博士在接受行业媒体Endpoints News采访时指出，相较于KRAS G12C，KRAS G12D和G13突变在AVM患者中更为常见。

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参考资料：

[1] Fraissenon A, Bayard C, Morin G, Benichi S, Hoguin C, Protic S, Zerbib L, Ladraa S, Firpion M, Blauwblomme T, Naggara O, Duruisseaux M, Delous M, Boitel C, Bringuier PP, Payen L, Legendre C, Kaltenbach S, Balducci E, Villarese P, Asnafi V, Bisdorff A, Guibaud L, Canaud G. Sotorasib for Vascular Malformations Associated with KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2024 Jul 17. doi: 10.1056/NEJMoa2309160. Epub ahead of print. PMID: 39018528.

[2] KRAS cancer drug eased symptoms of rare and serious blood vessel condition in two patients, new study shows. Retrieved July 18, 2024 from https://endpts.com/kras-cancer-drug-eased-symptoms-of-rare-and-serious-blood-vessel-condition-in-two-patients-new-study-shows/

[3] Arteriovenous Malformations. Retrieved July 18, 2024 from https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/arteriovenous-malformations#:~:text=Arteriovenous%20malformations%20(AVMs)%20happen%20when,before%20birth%20or%20shortly%20after.

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