HER3靶向治疗：单克隆抗体、双特异性抗体和ADC

引言：HER3（人类表皮生长因子受体3）在癌症的研究和治疗中成为一个重要的靶点。当前针对HER3的研发情况主要集中在抗体偶联药物（ADC）以及其他靶向疗法领域。综合来看，HER3靶点的研发正在快速发展，并且有望在多个癌种中提高治疗效果。这篇就简要梳理下HER3靶点的情况和临床中有望冲线的重点品种，希望对大家有帮助。

前言：靶点介绍

人表皮受体 （HER） 蛋白属于受体酪氨酸激酶家族，在正常细胞和肿瘤细胞中均起作用。该家族由四个高度同源的成员组成，即 EGFR （ERBB1/HER1）、HER2 （ERBB2）、HER3 （ERBB3） 和 HER4 （ERBB4）。每个成员由一个与配体结合的细胞外结构域、一个跨膜结构域、一个细胞内激酶结构域和一个 C 末端尾部组成。

HER3 是 EGFR 家族的“怪胎”，没有或几乎没有细胞内酪氨酸激酶活性。尽管据报道 HER3 具有一定的激酶活性，但它比完全激活的 EGFR 的激酶活性低 1,000 倍。由于 HER3 不能形成同源二聚体，因此其激活依赖于异二聚体，并通过异二聚体的另一个受体诱导下游 C 端磷酸化。越来越多的研究表明，HER3 在大多数癌症中高表达，并且 HER3 的高表达通常也与疾病进展和/或预后不良以及某些癌症的进展和转移有关。

HER3 的首选二聚化“伙伴”是 EGFR 和 HER2，其次是 HER4。HER3 还与许多非 EGFR 家族受体形成二聚体，包括 MET 因子受体和 FGFR2。11 个 HER3 酪氨酸磷酸化位点中有 6 个是 PI3K 的直接结合位点，使 HER3 成为 PI3K/蛋白激酶 B （AKT） 信号传导的强激活剂，AKT 信号传导是一种对癌细胞存活很重要的信号通路。HER3 还激1活 MAPK 信号转导并刺激细胞增殖。

1、HER3在癌症中过度表达并促进肿瘤耐药性

HER3通常在多种癌症中表达，包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、肺癌、皮肤癌和胰腺癌。与其他 EGFR 家族成员相比，HER3 单独过度表达时不会致癌。然而，HER2:HER3同型二聚体在所有可能的EGFR家族二聚体中具有最高的转化能力。二聚体卓越的致癌能力使得 HER3 在 HER2 介导的多种癌症的致癌作用中发挥重要作用。

此外，HER3 过度表达会导致对多种治疗药物产生耐药性。研究表明，HER2：HER3介导的信号转导与头颈癌和乳腺癌中EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、吉非替尼的耐药性相关。在结直肠癌中，HER3 配体、NRG1 和 HER2:HER3 二聚化的增加使患者对 EGFR 抗体西妥昔单抗产生耐药性。此外，HER3表达还可导致对激素治疗的抵抗。

单克隆抗体和小分子 TKI 现在是多种表达 EGFR、HER2 的肿瘤的重要治疗工具。由于激酶活性较低，HER3 靶标长期以来一直被低估。近年来，随着HER3在肿瘤进展和耐药中的重要性逐渐显现，HER3越来越受到人们的关注。

然而，针对HER3的肿瘤药物的研发并不顺利，失败率高达（52%，16/31），且至今尚未有新药获批上市。安进（patritumab）、阿斯利康（sapitinib，KTN3379）、诺华（elgemtumab）、罗氏（lumretuzumab）等制药公司均已终止各自管线中HER3靶向药物的开发。不过，仍有公司将HER3靶向药物推向临床，例如Merus的HER2/HER3双特异性抗体、第一三共的HER3-ADC、Elevation Oncology的单克隆抗体Seribantumab。

2、单克隆抗体 - Seribantumab

Seribantumab 是一种针对 HER3 的单克隆抗体，它采用了 IgG2 亚型，几乎没有 ADCC 作用。从功能上来说，它不仅阻断NRG1与HER3的结合，还阻断HER3与HER2等异二聚体的结合，从而阻止相关下游信号的激活。

Seribantumab 的 II 期临床设计如下所示，由三组组成：队列 1 招募了超过 55 名既往未接受过 ERBB、HER2 或 HER3 靶向治疗且含有 NGR1 融合的患者；队列2招募至少10名既往接受过ERBB、HER2或HER3靶向治疗但复发的患者；Cohort3招募至少10名无EGF样NRG1融合或NRG1与其他亚组融合等的患者。

有效性 ：截至 2022 年 4 月 18 日，12 名患者接受每周 3 g 静脉注射的Seribantumab 治疗。其中 4 名患者达到客观缓解，即 ORR 为 33%，其中 2 名患者完全缓解（CR：17%），2 名患者部分缓解（PR：17%），总体疾病控制率为 92%。

安全性： 最常见（≥20%）报告的治疗相关不良事件（TRAE）是腹泻、疲劳和皮疹，其中 2 名患者出现≥3 级反应。

3、HER2/HER3双特异性抗体zenocutuzumab（MCLA-128）

Zenocutuzumab（MCLA-128）是一种针对 HER2/HER3 的双特异性抗体。与传统通过亲和力和表位筛选抗体不同，该抗体的筛选主要通过非差异性筛选，忽略第一阶段表位和亲和力对抗体的影响，主要考察抗体在高HRG下抑制肿瘤细胞的能力浓度，并通过ADCC增强设计增强对肿瘤细胞的杀伤。

2024年5月，FDA授予Zenocutuzumab BLA优先审评NRG1+ NSCLC和胰腺癌。

双特异性抗体MCLA-128的最新II期临床试验（NCT02912949），主要评估MCLA-128对NRG1+基因融合患者的疗效。截至 2022 年 1 月 12 日，共有 99 名 NRG1+ 癌症患者（85 名 eNRGy，14 名 EAP）入组。 其中，非小细胞肺癌41例，胰腺癌18例，乳腺癌5例，胆管癌3例，结直肠癌2例，其他肿瘤4例。

有效性 ：71 名可评估患者的 ORR 为 34%（90% CI，25；44），其中 14 名非小细胞肺癌患者（35%；14/40）、7 名胰腺癌患者（39%；7/18）、2 名乳腺癌患者癌症患者（2/4），结直肠癌患者1例（1/3）。中位 DOR 为 9.1 个月（95% CI，5.2-12.0）。

安全性 ：迄今为止，接受 Zeno 治疗的 208 名患者中，发生 3 级以上事件的比例低于 5%。

4、HER3-ADC – HER3-DXd（patritumab deruxtecan）

HER3-DXd（patritumab deruxtecan）是第一三共开发的一款针对HER3的ADC药物，其抗体部分为针对HER3胞外结构域的单克隆抗体patritumab，可有效阻止HER2/HER3异二聚体的形成。

与 Merus 的 HER2/HER3 双特异性抗体和 Elevation Oncology 的单克隆抗体 Seribantumab 不同，HER3-DXd 并非用于治疗 NGR1 基因融合患者，而是用于治疗表达 HER3 的转移性乳腺癌 (MBC)。U31402-A -J101是多中心的。开放标签 1/2 临床试验，首先进行剂量递增试验（3.2-8.0 mg/kg IV Q3W），然后进行剂量发现试验，然后进行剂量扩展试验。剂量扩展实验中，分为三个部分，HER3高表达（4.8mg/kg[n=33]或6.4mg/kg[n=31]）；HER3 低表达 (6.4 mg/kg [n = 21]) 和 HR 阳性 HER2 非表达或 HER3 高表达 TNBC 组 (6.4 mg/kg [n = 31])。

有效性 ：截至2021年8月16日，三组HER3-DXd治疗的疗效如下表所示，所有组均无完全缓解：在HR+/HER2-（HER3高或低表达）组中， ORR 为 30.1%，SD 为 50.4%；TNBC/HER3高表达（HER3高表达的三阴性乳腺癌）组，ORR为22.6%，SD为56.6%；HER2+/HER3高表达组的ORR为42.9%，SD为50.0%。

安全性 ：总体而言，130 名患者 (71.4%) 的 TEAE ≥ 3 级；最常见的（≥15%）是中性粒细胞减少症（39.6%）、血小板减少症（30.8%）、贫血（18.7%）和白细胞计数减少（18.1%）。12 名患者 (6.6%) 出现与治疗相关的间质性肺病。

5、结论

针对HER3的药物在适应症上开始分化，HER2/HER3双特异性抗体和HER3单克隆抗体现在主要治疗NGR1基因融合相关的癌症，无论癌症类型如何，可称为泛肿瘤治疗。此外，在治疗策略上，HER3单克隆抗体使用不具有ADCC活性的IgG同种型，因此可以使用更高的剂量，而HER2/HER3双特异性抗体Zeno则使用ADCC增强的IgG1，利用ADCC杀死肿瘤，同时阻断HER3与肿瘤细胞的结合。其相关配体。

HER3-DXd主要针对HER3肿瘤细胞，目前正在进行非小细胞肺癌和乳腺癌的临床试验，主要用于通过负载靶向表达HER3的肿瘤细胞来杀死肿瘤。

期待未来能看到更多的临床数据！