中科院1区if15+: 苏大一附院揭示雷公藤红素靶向cAMP激活交换蛋白-1改善脑出血诱导的神经元线粒体功能障碍

【写在前面】：本期推荐的是由苏州大学第一附属医院神经外科与脑神经研究实验室等研究团队合作近期发表于ADVANCED SCIENCE(IF14.3）的一篇文章，揭示雷公藤红素通过靶向cAMP激活的交换蛋白-1改善脑出血诱导的神经元线粒体功能障碍。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Celastrol Ameliorates Neuronal Mitochondrial Dysfunction Induced by Intracerebral Hemorrhage via Targeting cAMP-Activated Exchange Protein-1

线粒体功能障碍有助于脑出血（ICH）后继发性脑损伤（SBI）的发展，是一个有前途的治疗靶点。雷公藤的主要活性成分雷公藤红素是一种天然产物，在各种细胞类型中表现出线粒体和神经元的保护作用。本研究旨在研究雷公藤红素对脑出血诱导的SBI的神经保护作用，并探讨其潜在机制。雷公藤红素可改善自体血诱导脑出血小鼠的神经行为和认知能力，减少体内外神经元死亡，并促进神经元线粒体功能恢复。单细胞核测序显示，环磷酸腺苷（cAMP）/环磷酸腺苷激活的交换蛋白-1（EPAC-1）信号通路受到雷公藤红素的影响。雷公藤红素与cNMP（EPAC-1的一个结构域）结合，抑制其与电压依赖性阴离子选择性通道蛋白1（VDAC1）的相互作用，并阻断线粒体通透性转换孔的开放。神经元特异性敲除EPAC1后，雷公藤红素的神经保护作用减弱。总之，本研究表明，雷公藤红素通过与EPAC-1的相互作用，改善神经元的线粒体功能障碍，从而有可能改善脑出血诱导的SBI。这些发现表明，用雷公藤红素靶向EPAC-1可能是治疗ICH诱导的SBI的一种有前途的治疗方法。

图文摘要

【前言】

雷公藤的主要活性成分雷公藤红素是一种天然产物，具有抗炎、抗肿瘤和抗肥胖等多种生物活性。该化合物在体内吸收迅速，半衰期延长，生物利用度高。此外，雷公藤红素因其保护线粒体的能力而被广泛研究。具体而言，雷公藤红素可抑制活性氧（ROS）的产生，改善氧化应激，并通过保护线粒体功能减少炎症。此外，雷公藤红素通过与线粒体中的Nur77结合来诱导巨噬细胞的线粒体自噬，以减轻炎症。此外，雷公藤红素通过线粒体保护增强肝细胞的胰岛素抵抗。值得注意的是，雷公藤红素具有穿透血脑屏障的能力，并在中枢神经系统疾病中发挥治疗作用。据报道，雷公藤红素对脑缺血再灌注损伤具有抗氧化和抗炎作用。在帕金森病中，雷公藤红素可以减轻运动缺陷和黑质纹状体多巴胺能变性。此外，雷公藤红素通过增强TFEB介导的自噬和溶酶体生物发生来改善阿尔茨海默病。因此，在中枢神经系统疾病的背景下，雷公藤红素可能是一种有前途的线粒体保护剂。雷公藤红素是一种在各种细胞类型中具有多种细胞靶标的化合物。除了抑制神经元死亡外，雷公藤红素还对缺血诱导的小胶质细胞焦下垂和肌萎缩侧索硬化诱导的星形胶质细胞的细胞死亡具有抑制作用。此外，它还表现出对内皮细胞死亡的保护特性，从而保护血脑屏障的完整性。然而，雷公藤红素缓解脑出血诱导的SBI的潜力尚不清楚，有必要进一步研究其对线粒体保护作用的潜在分子机制。

【结果部分】

1.雷公藤红素改善脑出血（ICH）诱导的神经行为。

2.雷公藤红素减弱脑出血诱导的神经元细胞。

3.雷公藤红素改善脑出血引起的神经元线粒体功能障碍。

4.单核RNA测序用于研究雷公藤红素对神经元细胞的影响。

5.富集分析以确定雷公藤红素在神经元上的潜在靶向信号通路。

6.雷公藤红素与EPAC-1的cNMP结构域直接相互作用。

7.EPAC-1通过其与VDAC1的相互作用而导致ICH诱导的线粒体功能障。

8.雷公藤红素抑制ICH诱导的EPAC-1活性升高和MPTP开放。

9.雷公藤红素诱导的神经保护作用部分依赖于EPAC-1。

10.雷公藤红素的神经保护作用和机制图解。

脑出血后，EPAC-1在神经元内被激活，并转移到线粒体外膜。在这里，它可以与VDAC1形成复合物，促进MPTP的打开和随后线粒体膜电位的崩溃。这导致Ca2+释放，通过细胞色素C（Cyto C）诱导神经元凋亡。作为一种天然化合物，雷公藤红素可以直接定位在线粒体中，并与EPAC-1相互作用以调节其激活，从而阻碍EPAC-1与VADC1的结合。这可以改善神经元细胞中的线粒体损伤，并在脑出血后发挥神经保护作用。

【结论与讨论】

总之，本研究探讨了雷公藤红素对ICH诱导的SBI的神经保护作用及其机制。我们的研究结果表明，雷公藤红素可能是一种很有前途的线粒体保护剂，可以缓解ICH引起的SBI，为ICH的治疗提供一种潜在的治疗途径。此外，EPAC-1被发现是雷公藤红素的靶标，雷公藤红素可以直接与VDAC1相互作用，并在调节神经元线粒体功能中发挥作用（图10）。因此，EPAC-1是治疗脑出血的一个有前景的治疗靶点。

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