Cell：骆利群/李介夫团队发现Teneurin信号通路在突触伙伴配对中的细胞和分子机制

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在大脑的发育过程中，神经细胞的轴突能够从无数的细胞中精准地找到对方神经细胞，并形成突触连接。神经环路的精准连接过程涉到及多个复杂的发育过程，包括轴突导向、树突形态发生等等。与其他过程相比，我们对突触前体和后体如何相互配对（突触伙伴配对）的认识仍旧非常浅显。

之前的研究显示，一类进化上保守的II型跨膜蛋白Teneurin能够利用突触前后体“同性相吸”的机制来介导突触伙伴配对。不光如此，Teneurin还能调节多种生物过程，包括细胞极性、神经元迁移、轴突导向和目标选择、髓鞘形成和突触发育。四种人类Teneurin已被证明与多种疾病有关，包括感觉和运动功能障碍、神经发育疾病和精神疾病以及癌症。Teneurin包含一个较小的氨基端胞内段、一个单跨膜域和一个较大的带有许多蛋白互作结构域的羧基端胞外段。

过去对Teneurin的结构和功能研究主要集中在其胞外段介导的胞间相互作用上。然而，我们仍不知道Teneurin的胞内段如何执行上述各种功能，甚至尚不清楚Teneurin的胞内段是否为在大脑发育中所必需。

2024年7月11日，斯坦福大学骆利群教授、霍华德休斯医学研究所珍尼亚研究园区（HHMI Janelia）李介夫博士等（骆利群实验室博士生徐钏允为第一作者），在Cell期刊发表了题为：Molecular and Cellular Mechanisms of Teneurin Signaling in Synaptic Partner Matching 的研究论文。

该研究结合空间蛋白质组学和高分辨率表型分析，阐释了在神经环路形成时，Teneurin信号通路在突触伙伴配对中的细胞和分子机制。

首先，研究团队使用原位邻近标记技术（in situ proximity labeling）获取了在发育阶段的果蝇大脑中的Teneurin（Ten-m）的细胞内互作组（intracellular interactome）。

其次，研究团队充分利用果蝇嗅觉环路的模型优势（约50种嗅觉受体神经元（ORN）对应50种二级投射神经元（PN），各自在50个嗅小球中形成精确的一一对应的结构），通过突触伙伴配对的定量遗传互作研究，发现突触前体和后体共享的一条信号通路：Ten-m负向调节一个RhoGAP，从而激活Rac1小GTPase以促进突触伙伴配对。

最后，研究团队开发了一种称作Sparse Driver的遗传学技术，用于观测和操纵脑内单个神经细胞。利用该技术，他们实现了单轴突分辨率的发育分析，并确定突触伙伴配对通过一种“接触后稳定”的机制：从众多探索性轴突分支中选择出“获胜者”与伙伴树突形成突触的过程。更进一步，研究团队还发现：轴突分支与伙伴树突接触后，激活的Ten-m信号通路促进轴突分支中局部F-肌动蛋白水平，最后稳定下该轴突分支并形成突触。

自Teneurin分子发现三十多年后，该研究结合空间蛋白质组学、定量遗传互作研究和高分辨率表型分析，阐明了Teneurin作用的具体信号通路，并推进了我们对突触伙伴匹配这一重要神经发育过程的细胞和分子机制的理解。

李介夫博士现任霍华德休斯医学研究所珍尼亚研究园区（HHMI Janelia）研究组组长，实验室结合分子工具开发、定量空间解析组学、在体CRISPR筛选、高分辨大体积电镜等技术手段研究神经系统与循环系统的细胞表面信号。现招聘一位对分子生理学与肾病理学感兴趣的博士后（https://www.lilab.science/join-us）。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00696-2