差异化少数派ADC：MUC 1 ADC

引言：目前ADC领域最受欢迎的靶点包括HER2、TROP2、EGFR、CLDN18.2、c-Met、CD19、PSMA、BCMA和PDL1，所有这些靶点都已在临床和商业上得到验证。然而，这些具有恶劣的竞争环境。

近来，“小众靶点”越来越受到关注。这些靶点传统上面临着重大挑战，包括药物开发难度高、既往临床挫折以及适应症潜力有限。因此，制药公司在研发投资中往往降低了它们的优先级。然而，ADC药物开发技术的进步正在扩大可行靶点的范围。随着目前对差异化的关注，领先的制药公司现在愿意在这些以前被忽视的靶点上承担风险。

MUC1是粘蛋白家族的一部分，于1982年由清水首次从人母乳中分离出来。它在诊断和预测各种肿瘤的预后方面起着至关重要的作用，使其成为制药公司有前途的“小众靶点”。本文概述了MUC1的研究现状。

1、MUC1的结构

MUC1 也称为 EMA（肿瘤相关上皮膜抗原）或 CD227，是一种大的糖基化蛋白，分子量范围为 120 至 500 kDa，具体取决于糖基化状态。MUC1在肺癌、胰腺癌、前列腺癌、上皮性卵巢癌和乳腺癌等上皮来源的肿瘤组织中高表达。其表达与肿瘤转移和复发有关。

在正常细胞中，MUC1在上皮细胞的顶端表面表达。MUC1-N 具有润滑剂、保湿剂和保护屏障的作用，可保护上皮细胞免受环境污染物、微生物和其他外部威胁的侵害。此外，外部信号会导致上皮细胞暂时失去极性，从而导致 MUC1 在细胞表面广泛表达。然后，MUC1 与细胞基底外侧的因子相互作用，参与支持细胞修复和存活的下游信号通路。

在肿瘤细胞中，与正常细胞相比，MUC1表现出独特的生化特征和细胞分布。通常，MUC1在恶性肿瘤中的表达比在正常细胞中的表达高出10倍以上，这与恶性肿瘤的严重程度相关。在结构上，不完全的糖基化和较少的分支暴露在MUC1上新的聚糖和肽表位，使其容易被细胞外蛋白酶切割，从而释放MUC1-N。MUC1-N的释放触发MUC1-C的构象变化，改变其配体状态并激活下游细胞信号通路，如MAPK、PI3K/Akt和Wnt通路。

图注：MUC1的功能:相关的细胞通路和分子

此外，MUC1 糖基化水平降低会降低肿瘤细胞粘附强度，从而促进有利于肿瘤转移的条件。此外，MUC1 极性分布的丧失导致其在整个腺体上皮表面和细胞质内的表达。这些 MUC1 变体通常与生长因子及其受体相互作用，MUC1-C 通过细胞内信号传导和相关生物分子的调节在肿瘤细胞侵袭、转移和血管生成中发挥作用。

图注：膜糖蛋白粘蛋白1（MUC1）是粘蛋白家族的一员，在正常细胞和癌细胞中具有不同的功能。由于其结构和生化特性，MUC1在正常细胞中可以作为润滑剂、保湿剂和物理屏障。然而，在癌细胞中，MUC1常常发生异常糖基化和过度表达。它通过参与细胞内信号传导过程和调节相关生物分子，涉及癌细胞的侵袭、转移、血管生成和凋亡。

2、MUC1的临床进展

鉴于MUC1在肿瘤进展中的作用及其在肿瘤组织中的表达模式，MUC1越来越被视为开发针对实体瘤的药物的有前途的靶点。几家公司已经开发了多种针对MUC1的免疫疗法，这些疗法涵盖多种药物类型，包括抗体-药物偶联物 （ADC）、单克隆抗体、双特异性抗体、疫苗、嵌合抗原受体 T 细胞 （CAR-T） 疗法和嵌合抗原受体自然杀伤细胞 （CAR-NK） 疗法。今天重点分析MUCI-ADC在临床试验中的情况。

目前，全球共有多个靶向MUC1的ADC在研。下面就重点介绍DS-3939（第一三共）、M1231（默克/Sutro Biopharma）和DXC005（多禧生物）。

2.1 DS-3939

2018年，第一三共和Glycotope签订了全球许可协议。根据该协议，第一三共利用Glycotope对肿瘤相关TA-MUC1抗体GT-00A的研究以及其专有的DXd-ADC技术开发了DS-3939。DS-3939 由一种单克隆抗体组成，该单克隆抗体通过可裂解的四肽接头连接到多种拓扑异构酶 I 抑制剂作为有效载荷（特别是 exatecan 的衍生物），药物抗体比 （DAR） 为 8。

2023年9月，第一三共的第六款自主研发药物DS-3939开始针对非小细胞肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌、卵巢癌、胆管癌、胰腺导管腺癌等局部晚期、转移性或不可切除实体瘤的1/2期临床试验。首例患者给药已经完成。

2.2 M1231

M1231是由Sutro Biopharma和Merck共同开发的双特异性ADC，靶向MUC1和EGFR。它利用 Sutro 的非天然氨基酸位点特异性偶联技术，连接可裂解的 Val-Cit SUTRO 接头，将双特异性抗体与细胞毒素 Hemiasterlin 连接起来。Hemiasterlin 是一种三肽，与微管蛋白结合以发挥其细胞毒性。双特异性抗体部分采用了默克的SEED双特异性抗体技术平台，以防止两条重链错配。靶向 MUC1 的抗体为单链可变片段 （scFv） 格式，而靶向 EGFR 的抗体为 Fab 格式。

临床前研究表明，M1231在体外和体内均具有强大的活性和稳定性。此外，与其相应的单克隆抗体ADC相比，M1231显示出增强的内化和抗肿瘤功效，在NSCLC和ESCC PDX模型中显示出有效的抗肿瘤活性。

2021年1月，M1231启动了针对转移性实体瘤、食管癌和非小细胞肺癌等适应症的1期临床试验（NCT04695847）。

2.3 DXC005

DXC005是杭州多禧生物开发的ADC药物，由抗MUC1重组人源化单克隆抗体（DXA005）组成，该抗体通过链间二硫键与TubulysinB样类似物（Tub201）通过半胱氨酸残基连接。DXC005目前已经在中国获批临床。

Tubulysin 是微管蛋白的抑制剂，破坏微管聚合并在细胞周期的 G2/M 期阻滞细胞，导致细胞死亡。Tubulysin B 样类似物是具有亲水性和缓释接头的强效细胞毒性分子，在接头末端具有马来酰亚胺基团，用于与抗 MUC1 单克隆抗体的半胱氨酸硫醇基团偶联。

3、总结

MUC1 是一种高度糖基化的 I 型跨膜蛋白，在上皮细胞的顶端表面表达，具有保护作用。在各种实体瘤中，MUC1异常糖基化和过表达，在肿瘤发生发展、侵袭、转移和耐药性中起关键作用。因此，MUC1被认为是未来癌症治疗的一个有前途的靶点。

目前，有许多针对MUC1的药物开发项目。尽管许多靶向MUC1的抗体和ADC在临床前研究中显示出较强的抗肿瘤作用，但已进入临床试验的靶向药物尚未显示出突出的疗效。这表明，MUC1靶向药物研发的征程仍面临重大挑战。