多囊卵巢综合征治疗有新突破？曲伸教授团队：这个降糖药或能改善

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ADA曲伸教授团队惊艳亮相，带来6项研究新进展。

整理 | 医学界报道组

2型糖尿病、多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、骨质疏松、高尿酸血症、肥胖这几个领域相关的疾病诊治，一直是内分泌科的热点问题，其用药方案的选择和细节处理都影响着患者的治疗效果。

6月21日-24日，美国糖尿病协会（ADA）年会在美国奥兰多隆重举行，同济大学附属第十人民医院内分泌与代谢病科曲伸教授带领团队参加了本次会议，并有6项新的研究被大会接收进行现场交流。

图1 曲伸教授团队在ADA会议现场

多囊卵巢综合征领域

研究一：

▌The SGLT2 inhibitor canagliflozin ameliorates polycystic ovary syndrome and attenuates inflammation by reducing the activation of NLRP3 inflammasome

SGLT2抑制剂卡格列净通过减弱Nod样受体蛋白3炎症小体激活缓解炎症并改善多囊卵巢综合征

▌张雨沁、邵晓雯、蔡美丽、迪丽清娜·迪力木拉提、卢佳毅、张曼娜、曲伸

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背景：PCOS与慢性低度炎症状态和核苷酸结合寡聚化结构域样受体含 pyrin 结构域蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family，pyrin domain-containing 3，NLRP3）炎症小体密切相关。 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制剂可以减轻炎症并有效治疗PCOS。 本研究旨在探究SGLT2抑制剂卡格列净（canagliflozin. CAN）是否通过减弱NLRP3炎症小体的激活抑制机体炎症状态以延缓PCOS的发生发展。

方法：在动物实验中，将3周龄的C57BL/6J雌性小鼠随机分为正常普食对照组、高脂饮食组、PCOS模型高脂饮食组，PCOS模型组通过皮下注射脱氢表雄酮60mg/kg建立肥胖型PCOS小鼠模型，正常对照组和高脂饮食组采用连续21天皮下注射玉米油。随后，将PCOS小鼠随机分为PCOS组和PCOS+CAN组，正常普食对照组、高脂饮食组、PCOS组每日灌胃给予0.5%羧甲基纤维素钠（载体），PCOS+CAN组每日灌胃给予25mg/kg/天CAN治疗21天。在细胞水平，使用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）在小鼠原代卵巢颗粒细胞中诱导NLRP3炎症小体激活并使用CAN干预，检测下游相关炎症因子的表达水平。

结果：CAN治疗后，PCOS小鼠不规律的发情周期和卵巢多囊样改变（黄体较少，闭锁卵泡较多）得到改善，与PCOS组相比，PCOS+CAN组小鼠的血清总睾酮、糖代谢、胰岛素水平和甘油三酯水平有所改善。PCOS+CAN组小鼠卵巢组织中NLRP3、ASC、Caspase-1、gasdermin D-N端片段、下游炎症因子IL-1β和IL-18的mRNA和蛋白水平低于PCOS组。在细胞水平，LPS+ATP诱导的小鼠原代卵巢颗粒细胞炎症导致NLRP3炎症小体的激活，CAN干预可以抑制NLRP3炎症小体并缓解炎症。

结论：以上结果表明，卡格列净通过抑制NLRP3炎症小体的激活来改善PCOS的生殖和代谢特性，并缓解炎症。

关键词：SGLT2抑制剂，Nod样受体蛋白3，PCOS

研究二：

▌Exploring Polycystic Ovary Syndrome and Leucine—A Bidirectional Mendelian Randomization Study

一项关于多囊卵巢综合征和亮氨酸的双向孟德尔随机化研究

▌蔡美丽、卢佳毅、迪丽清娜·迪力木拉提、张雨沁、陈海冰、曲伸、岳朝艳、张曼娜

图3 张雨沁

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背景：PCOS具有一定的遗传倾向。多项观察性研究报道PCOS人群的氨基酸代谢谱发生显著变化，但两者因果关系尚不清楚。本研究旨在通过双向孟德尔随机化研究（MR）阐明PCOS风险增加和亮氨酸的因果关系。

方法：本研究利用来自欧洲血统的全基因组关联研究（GWAS）数据，涵盖了1400个血液代谢物，进行了一项双样本MR研究，以评估PCOS风险增加与亮氨酸之间的因果关系。本研究利用逆方差加权模型（IVW）、加权中位数估计模型（WME）、加权基于模型的方法（WM）和MR-Egger回归模型（MER）四个模型评估因果关联。此外，通过离群值敏感性测试、MR-PRESSO和Cochran的Q检验评估了IVs的异质性和多向性。

结果：本研究发现12种代谢物显示与PCOS风险增加具有显著相关性，其中包含8种危险因素和3种保护性因素，主要涉及氨基酸代谢和雄激素合成代谢途径。3种保护性代谢物包括亮氨酸、羟色氨酸和异戊二酰基肉碱。IVW方法分析结果显示了PCOS风险增加与亮氨酸水平之间呈显著负相关（OR<0.001，95%CI：0.000-0.295，P=0.018）。此外，MR-Egger回归截距或MR-PRESSO全局检验（MR-Egger intercept=0.124，Global test P=0.637）显示结果无明显异质性和多向性。

结论：本研究通过双向孟德尔随机化分析强调了亮氨酸与PCOS风险增加之间存在显著负相关。此外，差异性代谢产物和代谢途径可作为PCOS临床筛查和预防的生物标志物，同时协助PCOS疾病发生机制的探索。然而，本研究结果仍需多中心临床研究进行进一步的验证和全面理解。

关键词：亮氨酸；氨基酸；孟德尔随机化；PCOS；血液代谢

研究三：

▌Efficacy of digital intervention versus metformin for women with polycystic ovary syndrome: A randomized clinical trial

数字干预和二甲双胍治疗多囊卵巢综合征患者的有效性研究：一项随机临床试验

▌迪丽清娜·迪力木拉提、蔡美丽、张雨沁、卢佳毅、张曼娜、曲伸

图4 迪丽清娜·迪力木拉提

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目的：评价数字干预和二甲双胍治疗胰岛素抵抗（IR）型PCOS患者的有效性。

方法：80例伴有IR的PCOS女性被随机分为数字干预组（n=40）和二甲双胍组（n=40）进行为期12周治疗。主要研究终点是胰岛素抵抗稳态模型（HOMA-IR）的变化。次要研究终点包括人体测量学参数、月经频率、性激素水平、代谢指标、体脂分布，以及饮食、运动、睡眠、焦虑和抑郁的问卷。

结果：共有72名参与者完成随访（90%的随访率），其中数字干预组35人，二甲双胍组37人。数字干预组治疗12周后HOMA-IR明显改善，但两组间无统计学差异。数字干预和二甲双胍均能显著改善月经、降低体重、总脂肪量。此外，与二甲双胍相比，数字干预在改善腰围（WC）、腰臀比（WHR）、总脂肪量和硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）方面具有显著优势。在安全性方面，数字干预组和二甲双胍组的主要不良事件分别是饥饿感（5%）和胃肠道不良事件（30%）。

结论：我们的研究表明数字干预是治疗PCOS的一种有效方式，其治疗疗效与二甲双胍相当，并且没有药物相关的副作用，能够使患者更容易且更有效地坚持健康的生活方式。

专家点评：

全世界约有10%-13%的育龄妇女患有PCOS。由于环境和生活方式的变化，PCOS在全球范围内的患病率正在增加。PCOS的一线治疗方式是生活方式干预。然而，单纯生活方式干预的依从性和可持续性较差。在这项研究中，研究者团队设计并开发了一款微信小程序，包含24个视频，其内容包括PCOS的发病机制，哪些生活方式可以改善PCOS相关的症状，以及如何保持这些生活方式。同时，患者需要在干预期间记录自己的体重、运动、睡眠时间、月经、冥想时间以实现自我监督。

本研究表明基于微信小程序的数字干预显著提高了PCOS患者代谢和生殖方面指标。虽然基于微信的数字干预组在降低HOMA-IR水平方面与二甲双胍组没有统计学差异，但数字干预组在降低腰围、腰臀比、总脂肪量和DHEAS方面更有效。在安全性方面，数字干预组的主要不良事件发生率低于二甲双胍组。通过12周的随机对照试验，该研究首次证明了基于微信的数字干预改善PCOS的有效性和安全性。

骨质疏松症领域

研究四：

▌Development of a New Index Based on 24-Hour Urinary Creatinine to Predict Improvement of Lumbar Spine BMD after One Year of Zoledronic Acid Treatment for Osteoporosis

基于24小时尿肌酐建立一个新指标以预测骨质疏松症患者接受唑来膦酸治疗一年后腰椎骨密度的改善

▌曾将萍、景雨洁、李楠楠、盛辉

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目的：肌肉和骨骼之间存在相互作用，但肌肉在骨质疏松治疗中的作用尚不明确。 本研究旨在研究24小时尿肌酐（24h Ucr）与唑来膦酸（ZOL）治疗后腰椎骨密度（BMD）变化的相关性，并建立有效的BMD改善预测模型。

方法：本横截面研究纳入169例接受ZOL治疗（每年1次，每次5mg）的原发性骨质疏松症患者。在基线和ZOL治疗1年后测量骨密度。以BMD增加的百分比大于最小BMD变化（2.78%）定义为BMD改善。

结果：基线24h Ucr与ZOL治疗后1年腰椎BMD变化呈负相关（r=-0.208，p = 0.007）。校正性别、年龄、身高、体重、糖尿病、基线腰椎BMD和血清肌酐后，24h Ucr是ZOL治疗1年后腰椎BMD改善的独立预测因子（OR 0.580，95%CI 0.456-0.738，p<0.001）。使用二元logistic回归分析向后选择法构建预测模型，得到logit（P）=-1.321+1.864×性别（女=1，男=2）+9.8×身高（m）-1.038×2型糖尿病（是=1，否=0）-0.582×24h Ucr（mmol/d）+0.061×肌酐（umol/L）-16.958×基线腰椎BMD（g/cm2），预测腰椎BMD改善的曲线下面积（AUC）为0.871。以P=0.739为截断值，特异度为89.3%，敏感度为73.5%。最终的预测模型使用bootstrap重抽样检验进行内部验证，AUC乐观度为-0.001（95% CI -0.005 - 0.003）。

结论：24h Ucr与ZOL治疗1年后的腰椎BMD变化呈负相关，指标P对ZOL治疗后1年后的腰椎BMD改善具有良好预测价值。

2型糖尿病领域

研究五：

▌Retinol-Binding Protein 4，an Adipokine Provoking Pancreatic Beta-Cell Apoptosis in Type 2 Diabetes

视黄醇结合蛋白4，一种脂肪因子，可诱发2型糖尿病患者胰腺β细胞凋亡

▌毛王佳、闫姗、高媛、卜乐、程晓芸、曲伸

图5 毛王佳

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目的：胰腺β细胞凋亡在2型糖尿病的进展中起着决定性的作用，游离视黄醇结合蛋白4（apo-RBP4）是2型糖尿病中一种重要的脂肪因子，已被证实可能参与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发病机制，但其诱导胰岛β细胞凋亡的机制尚不清楚。 本研究旨在揭示apo-RBP4在促进胰腺β细胞凋亡中的作用，为深入了解apo-RBP4的促糖尿病作用提供了新的视角。

方法：1、用不同浓度的RBP4刺激MIN6细胞；2、筛选RBP4高亲和力受体和受体最佳siRNA；3、沉默或过表达受体STRA6之后，观察对胰岛β细胞MIN6功能影响；4、敲除或过表达受体STRA6之后，apo-RBP4处理对胰岛β细胞MIN6功能影响；5、在高血糖小鼠中尾静脉注射过表达和沉默apo-RBP4 AAV，检测小鼠胰腺β细胞的凋亡指标；免疫荧光共定位胰腺β细胞与apo-RBP4、胰腺β细胞与Caspase3。

结果：1、RBP4能抑制MIN细胞的增殖、促进凋亡，并且呈现浓度依赖性；2、STRA6与RBP4结合的亲和力最高，siRNA3对STRA6的干扰效果最佳；3、STRA6过表达处理后48小时发现其抑制MIN6细胞的增殖；促进胰岛MIN6细胞的凋亡；4、apo-RBP4是通过与STRA6结合后发挥促MIN6细胞凋亡和抑制作用；5、糖尿病小鼠过表达apo-RBP4后胰腺β细胞BAX和Caspase3等凋亡指标明显增高，而沉默apo-RBP4的小鼠则相反。

结论：apo-RBP4促进胰腺β细胞凋亡而不是RBP4；apo-RBP4是通过与STRA6结合发挥促胰腺β细胞凋亡抑增殖作用。

超重/肥胖和高尿酸血症

研究六：

▌Efficacy and safety of orlistat in people with overweight/obesity and hyperuricemia：results of a randomized，double-blind，placebo-controlled trial

奥利司他对超重/肥胖和高尿酸血症患者的疗效和安全性:一项随机、双盲、安慰剂对照试验

▌刘爽 陈海冰 曲伸

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背景：肥胖与血清尿酸（SUA）水平升高和频繁痛风发作有关。 减重可以降低SUA水平和痛风发作。 奥利司他对超重/肥胖合并高尿酸血症（HUA）患者的SUA水平和痛风发作的影响尚未得到广泛研究。 本研究调查了奥利司他与安慰剂相比，对超重/肥胖合并HUA患者的SUA水平和痛风发作的影响。

方法：将72例超重/肥胖合并HUA的患者随机分为安慰剂组（35例，48.6%）和奥利司他组（37例，51.4%），试验期12周。主要研究终点是体重、SUA水平和痛风发作的相对变化。

结果：奥利司他与较低的痛风发作患者比例相关（log-rank P=0.023，风险比=0.31，95%CI 0.11-0.85）。两组间SUA水平差异无统计学意义。奥利司他组平均减重2.85kg，安慰剂组平均减重0.76kg。奥利司他组体重减轻量显著大于对照组（P<0.05）。

结论：本研究首次证明了奥利司他对超重/肥胖合并HUA患者的SUA水平无显著影响。强调了奥利司他作为一种辅助治疗在HUA患者减重期间预防痛风发作的潜力。

专家简介

曲伸 教授

主任医师 博士生导师
上海市领军人才，上海市医学领军人才，浦江人才
中华医学会内分泌学会，中华医学会糖尿病预防控制委员会常委
中华医学会内分泌学会脂肪肝及代谢学组组长
中国医师协会全国委员， 上海市内分泌医师协会副会长
上海市甲状腺疾病研究中心执行主任
同济大学、南京医科大学 教授 博士生导师
同济大学附属第十人民医院甲状腺中心主任 内分泌代谢中心教授
同济大学医学院甲状腺疾病研究所所长
同济大学医学院肥胖症研究所所长
SinoUnited Clinic 内分泌代谢甲状腺中心主任
《中华内分泌代谢杂志》《国际内分泌代谢杂志》编委
近五年团队承担各类基金30余项（国自然23项） 发表SCI文章200余篇，主、参编专著10余部，牵头编写了《基于临床的肥胖多学科诊疗共识》。第一完成人获教育部自然科学二等奖中华医学科技三等奖等6项。
主要研究方向：肥胖甲状腺疾病的鉴别诊断

张曼娜 教授

同济大学附属第十人民医院副主任医师，硕士研究生导师，上海市扬帆人才。

现担任中华医学会糖尿病学会分会第九届委员会糖尿病与相关内分泌疾病学组秘书
中国医师学会青春期医学专业委员会内分泌学组委员
中华医学会内分泌分会性腺学组委员
中华医学会内分泌分会糖尿病与相关内分泌病学组委员
上海市医学会第八届糖尿病分会青年委员会副主委
上海市性腺委员会青年委员
已在国内外重要期刊发表学术论文30余篇，其中以第一作者或通讯作者发表SCI收录论文20余篇。副主编参编著作2部。
先后主持或参与国家、省部级科研课题10余项，包括主持国家自然科学基金青年基金、国家自然科学基金重大研究计划培育项目、上海市科委扬帆人才计划等，并作为主要学术骨干参与科技部973、国家自然科学基金重大计划重点项目等重大项目
2016年入选上海市扬帆人才
2018年入选同济大学附属第十人民医院浦江人才培育计划
荣获2019-2020度哈佛医学院全球临床研究学者专业证书
临床上擅长诊治多囊卵巢综合症，下丘脑-垂体疾病，性发育迟缓，年轻糖尿病等内分泌系统疾病

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责任编辑｜冯梓莹

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